Но затем вступают в игру другие учителя, у которых нейронные сети проецируются шире, собственным чудны́м манером. И они показывают миру, что нечто «лицеобразное» можно увидеть и на фотографии на следующей странице. А если спросить о последствиях подобных нетипично переплетенных сетей, то ответ будет такой – творчество. Еще на ступеньку выше Один нейрон, два нейрона, нейронная сеть. И мы уже готовы сделать последний шаг, подняться на уровень тысяч нейронов. Под микроскопом срез ткани выглядит примерно так, как на картинке ниже. Это гомогенное поле клеток, организованных более или менее единообразно. В верхнем левом углу картинка выглядит точно так же, как и нижнем левом. То был срез ткани печени. Один срез дает представление о всей печени. Не впечатляет. Неужели ткань мозга столь же однообразна и скучна: такая же недифференцированная клеточная масса, заполняющая все предоставленное пространство, а нейроны рассылают свои отростки по всем возможным направлениям? Нет, у нее степень организованности фантастическая. Другими словами, тела нейронов, занятых связанными функциями, сгруппированы вместе в строго отведенных областях мозга, а их нервные волокна, идущие к другим участкам, объединены в общий проводящий кабель. В целом это означает, что разные участки мозга заняты каждый своим особым делом. И каждый отдел мозга со своим наименованием (обычно многосложным словом на греческом или латыни) подразделяется на подотделы и подподотделы. И каждый сообщается (т. е. посылает аксоны) лишь с конкретным набором подразделений (который эти аксоны получает). Можно свихнуться, пока выучишь все отделы и связи, и мне, к моему ужасу, встречались нейроанатомы, получавшие от этого удовольствие. Для наших же целей полезны лишь некоторые ключевые установки: а) В любом отделе мозга содержатся миллионы нейронов. Вот некоторые уже знакомые нам наименования: гипоталамус, мозжечок, кора, гиппокамп. б) В некоторых отделах имеются свои компактные подгруппы, которые называются «ядра». (Тут есть некоторая путаница, потому что часть клетки с ДНК тоже называется ядром. Но что поделаешь?) Вот некоторые, вероятно, совсем незнакомые вам наименования: базальное ядро Мейнерта, супраоптическое ядро гипоталамуса и еще ядро с прелестным названием – нижняя олива. в) Как только что было сказано, тела функционально связанных нейронов собраны вместе в своих подотделах – ядрах, а кроме того, они посылают аксоны однонаправленно, в общем кабеле (в т. н. нейронные пути или нейронные тракты). Вот, например, гиппокамп. г) Напомню, что миелиновые оболочки аксонов ускоряют перемещение вдоль них потенциала действия. Цвет миелина практически белый, поэтому нейронные тракты в мозге выглядят светлыми. Из-за этого их часто называют «белое вещество». д) Несложно увидеть, что белое вещество и нервные волокна занимают значительную часть мозга: все его отделы посылают информацию в другие участки, зачастую весьма удаленные[544]. е) Предположим, человек получил травму в одном из участков мозга, некоем загадочном Х. Тогда появляется возможность выяснить о данном участке нечто полезное: для этого нужно посмотреть, что у нашего человека работает неправильно. В действительности нейробиология и выросла из наблюдений за солдатами, страдающими от осколочных ранений головы. Если посмотреть на дело отстраненно, то кровавые европейские бойни XIX столетия для нейробиологов стали просто даром свыше. Получивший ранение начинает вести себя нетипичным образом. Можно ли в таком случае полагать, что участок Х в мозге отвечает за эту часть поведения? Да, но лишь когда именно в этом участке сосредоточены тела нейронов. А если в поврежденном участке имеются только нервные волокна, то, скорее всего, нужно обратить внимание на подотдел, отправляющий аксоны по этому пути, а также на тот, в который эти волокна приходят. Поэтому важно различать «нейронные ядра» и «нейронные пути». ж) Обратимся напоследок к утверждениям, что та или иная часть мозга руководит конкретным поведением. Из примеров, приведенных мною выше, можно понять, насколько трудно определить функцию отдельного нейрона вне контекста нейронных сетей, куда он включен. И то же самое можно сказать про отдельные участки мозга. Учитывая, что каждый подотдел посылает и получает проекции из миллиона других мест, понять, кто «руководитель», удается очень и очень редко. Гораздо чаще работает вся сеть целиком, и когда говорят, что тот или иной участок «играет ключевую роль», «участвует», «опосредует», «влияет», то подразумевают именно всю сеть. Функция каждого отдельного участка мозга имеет смысл лишь в контексте его связей с другими отделами мозга. На этом можно закончить знакомство с основами нейробиологии. Приложение 2 Основы эндокринологии Эндокринология – это наука о гормонах, представляющих собой, подобно нейромедиаторам из главы 2, службу передачи информации, но совершенно другую. Вспомним, что нейромедиаторы выделяются нейронными окончаниями аксонов в ответ на потенциал действия. Дальше они должны проплыть через микропространство синапса и связаться с рецепторами на дендритах второго, постсинаптического нейрона, сдвинув его заряд. В противоположность этому гормоны являются химическими передатчиками, которые выделяются секреторными клетками (нейроны к ним тоже относятся) в различных железах. Произведенный гормон попадает в кровоток и, следовательно, может повлиять на все клетки тела, если у них найдется соответствующий рецептор[545]. Так что уже с первых строк мы видим ключевые различия. Первое заключается в том, что нейромедиаторы напрямую влияют лишь на нейроны по ту сторону синапса, а гормоны могут повлиять на триллионы клеток тела. Второе отличие касается времени: нейромедиаторы доносят сообщение через синапс за миллисекунды; гормональный же эффект проявляется в течение часов и дней, а может продолжаться и всю жизнь (например, задумайтесь, насколько быстро проходит пубертатный период и исчезают его следы?). Нейромедиаторы и гормоны отличаются и масштабом своих действий. Нейромедиаторы связываются с постсинаптическими рецепторами, что приводит к локальным изменениям в потоке ионов через мембрану дендритного шипика. А гормоны меняют активность конкретных белков в клетках, включают и выключают экспрессию генов, сдвигают клеточный метаболизм, заставляют клетки расти и делиться или прекратить питаться вплоть до полного истощения и смерти. Тестостерон, например, увеличивает мышечную массу, а прогестерон активирует клеточное деление в матке, за счет чего во время лютеиновой фазы ее стенки утолщаются. Еще один пример – тироидный гормон убивает клетки в хвостике головастика, когда в ходе метаморфоза тот превращается в лягушонка. А один из классов гормонов стресса уничтожает клетки иммунной системы (что объясняет, почему стресс увеличивает восприимчивость к простуде). Гормоны исключительно практичны. Большинство гормонов является частью т. н. нейроэндокринных осей. Из главы 2 мы помним, что все дороги лимбической системы ведут в гипоталамус, который играет ключевую роль в регуляции гормональных и автономной нервной систем. Но есть еще и другая правда. Нейроны гипоталамуса выделяют специальный гормон, путешествующий по коротеньким местным путям, связывающим гипоталамус с гипофизом в самой нижней части мозга. И этот гормон, стимулируя гипофиз, заставляет его выделять свой гипофизарный гормон, который отправляется в общий кровоток и в свою очередь активирует клетки тех или иных периферийных желез плюс, соответственно, производство третьего гормона. Вот мой любимый пример с тремя гормонами. Во время стресса нейроны гипоталамуса выделяют КРГ (кортиколиберин, или кортикотропин-рилизинг-гормон), который заставляет клетки гипофиза производить АКТГ (адренокортикотропный гормон). Попав в кровь и достигнув надпочечников, АКТГ вызывает секрецию стероидных гормонов – глюкокортикоидов (у человека это кортизол или, что то же самое, гидрокортизон). Другие гормоны (эстроген, прогестерон, тестостерон, тироидный гормон) выделяются периферическими железами на конечном отрезке их собственной нейроэндокринной оси: гипоталамус – гипофиз – (какая-то периферическая) железа[546]. А чтобы еще чудеснее усложнить эту систему, добавлю, что секрецию каждого гипофизарного гормона контролирует не только один гормон гипоталамуса. На эту работу отправляются гормоны нескольких типов, другие же при этом могут ингибировать их секрецию. Например, выделение АКТГ регулируется, помимо КРГ, еще целым рядом гормонов гипоталамуса, причем разные факторы стресса индуцируют производство разных наборов гипоталамических гормонов. Не все гормоны регулируются по принципу оси мозг – гипофиз – эндокринная железа. В некоторых случаях срабатывает двухступенчатая последовательность мозг – гипофиз, когда гормон гипофиза напрямую влияет на все клетки тела. Таким двухступенчатым манером, например, работает гормон роста. В других случаях мозг посылает нейроны в спинной мозг и оттуда к той или иной железе внутренней секреции, участвуя в регуляции выделения ее гормона. В качестве примера можно привести поджелудочную железу и, соответственно, ее гормон инсулин (здесь главным регулятором будет уровень глюкозы в крови). А еще есть совсем странные гормоны, которые выделяются в нехарактерных местах, в сердце, скажем, или в кишечнике. В этих случаях мозг участвует в их регуляции лишь опосредованно. Производство гормонов типа нейромедиаторов «стоит» дешево, они так специально устроены. Ведь для их синтеза полно предшественников – будь то простые белки либо холестерол[547], – да и требуется всего несколько биохимических шагов. При этом в теле синтезируются несколько разных типов гормонов из одного предшественника. К примеру, многие стероидные гормоны построены на основе холестерола. Теперь рассмотрим вкратце, какие бывают рецепторы гормонов. Они выполняют примерно ту же работу, что и рецепторы нейромедиаторов. Для каждого типа гормонов имеется свой рецептор[548] со специфически вогнутым местом (сайтом) связывания, комплементарным форме молекулы гормона. Извлечем из памяти уже знакомую по нейромедиаторам метафору ключа и замка и приложим ее теперь к гормонам, она и здесь будет кстати. Как и рецепторы нейромедиаторов, рецепторы гормонов тоже не бесплатны. Ведь различные стероидные гормоны композиционно схожи. Поэтому, чтобы реагировать адекватно на их небольшие структурные различия, рецепторы должны быть подогнаны очень точно и тонко, мы ведь не хотим, чтобы они то и дело путали эстроген и тестостерон. Вот еще одно сходство гормонов и нейромедиаторов. Подобно рецепторам нейромедиаторов, сродство рецепторов к гормонам может варьировать. Это означает, что форма сайтов связывания чуть-чуть изменяется, из-за этого гормон встраивается в сайт связывания более или менее удобно, тем самым усиливая или ослабляя эффект гормонального действия. В каждой клетке-мишени того или иного гормона число рецепторов к нему тоже не постоянно; сдвигая его в ту или другую сторону, можно повысить или понизить чувствительность клетки к гормону. Число рецепторов даже не менее важно в этом смысле, чем уровень самого гормона: есть эндокринные болезни, когда уровень гормона в норме, а рецепторы к нему мутантные, потому-то гормональный сигнал не достигает цели. Уровень гормона можно сравнить с громкостью голоса говорящего, а количество и качество рецепторов – с остротой и чуткостью слуха у собеседника. И наконец, гормональные рецепторы, как правило, имеются только в определенных группах клеток и тканей тела, и только эти группы восприимчивы к гормону. Например, у головастиков лишь в клетках хвоста есть рецепторы к тироидному гормону, запускающему процесс клеточного отмирания. Далее, при некоторых типах рака молочной железы появляются клетки, имеющие рецепторы эстрогена, в результате они начинают расти и делиться в ответ на действие этого гормона. Итак, мы ознакомились с тем, как гормоны влияют на функционирование клеток-мишеней; временной масштаб их влияния – это часы и дни. Особенно сильно влияние гормонов сказывается в периоды внутриутробного развития и раннего детства, что мы предметно обсуждали в главе 7. Гормоны, в частности, играют «организующую» роль при формировании мозга, т. е. определяют, как мозг «собран». А в роли «активаторов» их влияние длится не столь долго – от нескольких часов до нескольких дней. Две эти роли взаимосвязаны: результаты действия гормонов-организаторов на эмбриональный мозг создают базу для последующей работы гормонов-активаторов уже во взрослом возрасте. Вот теперь можно вернуться обратно к основному тексту, где разобрано действие конкретных гормонов. Приложение 3 Основные сведения о белках Белки – это самый многочисленный класс органических молекул живых организмов. Белки исключительно важны, потому что из них построено великое множество гормонов, нейромедиаторов, молекул-посредников иммунной системы. Из белков состоят и рецепторы, отвечающие на все эти сигналы, и ферменты, необходимые для их же синтеза и разложения[549], и специальные каркасы, служащие для придания клетке определенной формы, и т. д. Главное свойство белка – это форма, потому что именно она предопределяет его функцию. Белки, которые строят клеточный каркас, имеют вид перекрещивающихся балок и расположены в точках клеточной сборки (ну, примерно так). Если два белковых гормона выполняют разные функции, то они должны различаться по форме. А белковый рецептор в свою очередь должен иметь вид, комплементарный молекулам своего гормона или нейромедиатора (вспомним введенную в приложении 1 знаменитую формулу «ключ к замку», т. е. посредник, например гормон, должен подходить к рецептору именно таким образом). Некоторые белки меняют свою форму, обычно переключаясь с одной конформации на другую и обратно. Предположим, есть фермент (опять же белок), который синтезирует молекулу сахарозы, связывая вместе молекулы глюкозы и фруктозы. У этого фермента должна быть конформация, напоминающая букву V; один ее конец связывается с глюкозой под определенным углом, а другой – с фруктозой. Когда обе молекулы оказываются в «двух руках» фермента, то он переходит в другую конформацию, в которой обе руки V сдвигаются; и тогда молекулы глюкозы и фруктозы связываются вместе. Получившаяся сахароза открепляется от фермента, и он возвращается к исходной конформации. Что определяет форму и функции белка? Каждый белок состоит из цепочки аминокислот. В построении белков участвуют около 20 различных аминокислот, сюда входят и некоторые уже известные нам, например триптофан и глутамат. Каждая цепочка аминокислот одного белка отличается от аминокислотной последовательности любого другого белка, примерно как слова различаются последовательностями букв. В типичном белке таких аминокислотных «букв» около 300, и если учесть, что «алфавит» составлен 20 аминокислотами, то получится число возможных белков порядка 10400 (т. е. число с 400 нулями), это больше, чем атомов во Вселенной[550]. От того, какова последовательность аминокислот, зависит, в какую форму/формы свернется белок. Принято считать, что эта последовательность определяет специфическую форму/формы белка. Однако выясняется, что на форму влияют и такие факторы, как температура и кислотность, иначе говоря, различные факторы среды. А чем определяется последовательность аминокислот? Генами. Днк – инструкция по сборке белков ДНК представляет собой еще один класс органических веществ, но если аминокислот в белках 20, то для построения ДНК предусмотрены лишь четыре «буквы» (они называются нуклеотидами). Последовательность из трех нуклеотидов (это т. н. кодон) кодирует одну аминокислоту. И если есть 4 типа нуклеотидов, то из них можно составить 64 кодона (4 нуклеотида на первой позиции × 4 на второй позиции × 4 на третьей = 64). Некоторые из этих 64 зарезервированы для обозначения конца гена; за вычетом этих «стоп-кодонов» для 20 аминокислот остается 61 кодон. Поэтому кодирование аминокислот характеризуется избыточностью нуклеотидного кода – на каждую аминокислоту приходится более одного кодона (в среднем 3, т. е. 61/20). Как правило, различные кодоны для конкретной аминокислоты различаются одним нуклеотидом. Например, для аминокислоты аланина отведены кодоны ГЦА, ГЦЦ, ГЦГ и ГЦТ[551],[552]. Избыточность кода важна для понимания эволюции на уровне генов. Полная последовательность нуклеотидов, кодирующая определенный белок, называется «ген». Совокупная ДНК организма называется «геном», в геноме содержатся десятки тысяч генов организма. Секвенировать геном означает определить уникальную последовательность миллиардов нуклеотидов, слагающих геном организма. И эта цепочка нуклеотидов настолько гигантская (у человека около 20 000 генов), что ее приходится разбивать на несколько томов, называемых хромосомами. Отсюда рождается проблема размещения. Библиотека ДНК располагается в центре клетки, в ядре. А белки находятся повсюду в клетке и синтезируются тоже повсюду в клетке (кстати, подумайте о белках в аксонных окончаниях нейронов спинного мозга синего кита, ведь им до ядра нейрона сотни световых лет). И как же доставить информацию из ядра к месту сборки белка? Для этого есть посредник, который довершает картину. Это РНК, близкая к ДНК молекула, которая теми же нуклеотидными буквами копирует нуклеотидную последовательность гена. Любая хромосома содержит невероятно длинную цепочку ДНК, кодирующую ген за геном. А в цепочке РНК, напротив, закодирован один-единственный ген. Иными словами, РНК имеет более практичную длину. И эта РНК может отправляться к месту назначения в клетке, где она распорядится, в каком порядке прицеплять друг к дружке аминокислоты (а аминокислоты в изобилии имеются повсюду в клетке, вдруг понадобятся для какого-нибудь белкового проекта). РНК можно представлять себе как ксерокопии одной страницы гигантской двадцатитысячестраничной энциклопедии ДНК. (В свою очередь, на основе единственной страницы РНК-инструкции можно построить множество копий белка. Это, безусловно, облегчает задачу синтеза одного и того же белка в любом из аксонных окончаний.) В этой схеме заключена т. н. центральная догма молекулярной биологии, которую в начале 1960-х гг. сформулировал Фрэнсис Крик, второй участник знаменитой пары Уотсон и Крик, открывшей структуру двойной спирали ДНК (к ним должна быть причислена и Розалинд Франклин, но это уже другая история). Центральная догма Крика утверждает, что нуклеотидная последовательность ДНК, составляющая ген, предопределяет уникальную последовательность РНК, а она, в свою очередь, однозначно определяет последовательность аминокислот, а та, в свою очередь, жестко задает форму/формы белка, а от нее, в свою очередь, зависит функция этого белка[553]. В этой концепции негласным образом подразумевается еще одно важнейшее утверждение: каждый ген кодирует один белок. Чтобы не создавать лишних сложностей, я дальше не буду упоминать РНК, потому что нам сейчас интересны гены, стартовая точка синтеза. Как гены соотносятся с белками и, соответственно, с их функциями?