В девичестве Рут Рентер, 1895 г. рождения, ничем особо не выделялась. Разве что говорливостью и желанием быть всем полезной, чтобы попасть в центр внимания. Эти качества определили выбор первой профессии: Рут стала телефонисткой. Лет в 28 ей довелось ехать в одном купе с ребенком-инвалидом и помогать ему. В ту ночь Рут поняла, что ей нравится заботиться о больных. Она отнесла свои сбережения в медицинский колледж и стала учиться на педиатра. Во время учебы познакомилась с красивым физиологом по имени Честер Дарроу, несколько моложе нее. Они стали мужем и женой. Диплом получала уже беременной, в 1930 г. родила девочку, через два года — вторую. Хотела еще сына. И вот, когда Рут было 39 лет, на свет появился Алан. С виду вполне здоровый мальчик. На второй день он пожелтел и ослабел: шевелился вяло, пищал тихо. Диагностировали «эритробластоз плода». Это название ничего не объясняло. В крови новорожденного много эритробластов, то есть незрелых эритроцитов, еще неспособных разносить кислород. Печень перерабатывает их, выделяя билирубин, от которого желтеет кожа. Никто не знал, почему так получается. Диагноз распространенный: только в Соединенных Штатах с 100 миллионами населения эритробластоз убивал за год до 10 тысяч младенцев, в основном белых. При легкой форме помогало переливание крови, которое сделали и Алану Дарроу. Желтизна исчезла, но Алан ослабел так, что не мог сосать грудь. Его начали кормить смесью. Рут возмутилась: ее молоко должно сделать ребенка сильнее, искусственники же вялые. В бутылочку Алана стали наливать грудное молоко его матери. Ребенок вроде бы выздоравливал, но едва Рут сказала мужу-физиологу: «Кажется, наш малыш выкарабкался», — Алану стало хуже. Его рвало, он больше не мог есть и с трудом дышал. Через два дня наступила мучительная смерть. Протокол вскрытия: печень и селезенка увеличены, в них обнаружена масса эритробластов, мозг серьезно поврежден, череп заполнен кровью (непосредственная причина смерти). Несчастная Рут чувствовала, что сама загубила мальчика своим молоком и что не будет ей покоя до тех пор, пока она не родит снова. Но сначала надо понять, как справиться с желтухой. Быт семейства Дарроу изменился. Из супружеской спальни Рут переехала в прихожую — под тем предлогом, что там стоял телефон, а к больным детям часто вызывают по ночам. На самом деле миссис Дарроу потеряла сон: ночами она читала и думала о желтухе, а днем на работе обсуждала свои мысли с коллегами. Вернее пыталась обсуждать, потому что, завидев ее издали в больничном коридоре, врачи сворачивали в сторону или прятались на лестничной клетке, лишь бы не вступать в бесплодные разговоры. Это же помешательство — ну куда рожать после сорока с таким диагнозом? Желтуха, сопровождающая эритробластоз или гидропс (та же патология, начинающаяся еще в утробе матери), щадила старшего ребенка. Но раз проявившись, она уже не оставляла семью и тяготела над ней проклятием. Ничего тут не поделаешь. В общем, слушать поток сознания Рут могли только ее старшая дочь да единственная подруга. «Как быть, — жаловалась им Дарроу, — если я могу думать только вслух?» За два года она изучила все написанное о желтухе новорожденных со времен Гиппократа и сформулировала собственную теорию. Дарроу рассуждала так: раз во время патологической беременности никаких особых симптомов мать не ощущает, это не ее болезнь. Из тканей ребенка даже при самой легкой форме всегда страдают эритроциты. Такую избирательность поражения можно объяснить только тем, что материнский организм вырабатывает антитела против эритроцитов плода. Рут опубликовала о своей догадке статью в медицинском журнале. Говорливость и тут подвела: работу никто не стал читать, потому что она получилась слишком длинной — 40 страниц! По тем временам для сообщения о важном открытии и даже для теории это было чересчур. Но в чем причина конфликта матери и младенца? Дарроу отбросила мысль о различии групп крови: желтуха начиналась, даже если по известной тогда типологии AB0 у матери и плода была одна группа. Что бывают и другие типологии, знал только один человек. И этот человек дал обещание молчать. Звали его Филип Левин. В 1920-х гг. он работал в Рокфеллеровском институте под руководством отца гематологии Карла Ландштейнера, который открыл группы крови. Ландштейнер был чудак. В лаборатории просто бог, но за ее пределами — затравленный и робкий субъект. Переехав из Европы в Штаты, где на него молились, он все еще вел себя как жертва преследований. Так, Ландштейнер виртуозно играл на фортепиано, но не притрагивался к инструменту, который стоял у него дома. Он говорил: «Стану играть, так соседи тоже начнут, а этого я не перенесу». Ландштейнер думал, что группа крови для каждого организма индивидуальна. Он уже разделил род людской на четыре части, открыв агглютиногены A и B, и мечтал найти другие факторы, чтобы формула крови каждого человека стала индивидуальной, подобно отпечаткам пальцев (заметим, что про ДНК тогда еще не знали). Исследователи, раскрывшие природу резус-конфликта Слева: Рут Дарроу, урожденная Рентер (1895–1956) с пациентом в Чикагской больнице. Фото сделано около 1945 г. Справа вверху: Карл Ландштейнер (1868–1943). Справа в центре: Филип Левин (1900–1987). Справа внизу: Александр Винер (1907–1976) Так вот, Левин открыл факторы M, N и P, которые не вызывали агглютинации и не имели клинического значения. Ландштейнер чувствовал, что за этим кроется нечто большее. Для такой загадки Филип Левин как исследователь казался простоватым. И когда у молодого человека истек срок контракта с Рокфеллеровским институтом, Ландштейнер не стал его продлевать. На прощание он взял с Левина слово, что тот не будет искать новые группы крови. Но жизнь сама поставила перед Левином эту задачу. Летом 1937 г. он заведовал больничной серологической лабораторией в Нью-Джерси, когда к нему поступил образец крови молодой женщины, едва не умершей после переливания крови мужа. А ведь у них обоих одна и та же группа — первая. Сыворотка крови больной вызывала агглютинацию эритроцитов мужа. Левин стал проверять эту сыворотку на совместимость с кровью других доноров, и оказалось, что для пациентки годится кровь только одного из семи человек с первой группой. Это соотношение неуклонно воспроизводилось в эксперименте. Оно явно указывало на какое-то деление по группам крови, не связанное с антигенами A и B. Знакомый Левину акушер тут же предположил связь феномена с эритробластозом плода — ведь больная родила мертвого ребенка с гидропсом. Пора публиковать статью, но Левин тянул, не желая нарушать обещание, данное Ландштейнеру, которому был всем обязан. Тем временем Рут забеременела. Случился выкидыш, не связанный с гемолитической болезнью. Пока климакс щадил нашу героиню, она еще могла родить. Дарроу жадно глотала все новые статьи по гематологии, в надежде, что наука шагнет вперед и поможет ей. Летом 1939-го Левин все же напечатал свою работу. Группа Ландштейнера сразу же ответила на нее. Новый помощник отца гематологии, Александр Винер, исследуя фактор M у человека и макак-резусов, наткнулся на ту же реакцию, что и Левин. Кровь 85 % людей реагировала на антитела к найденному в эритроцитах макак белку. Таким донорам Винер дал название резус-положительных. Остальные имели отрицательный резус. Теперь с эритробластозом все стало ясно: когда резус-отрицательная мать вынашивает резус-положительный плод, кровь ребенка может смешаться с кровью матери. Ее организм начинает вырабатывать против резус-фактора антитела, которые и обрушиваются на плод. Среди азиатов и чернокожих отрицательный резус — редкость, но из белых семей в группе риска — почти 12 %. Рут Дарроу немедленно сделала анализ на новый фактор. Ей сообщили, что резус положительный. Это привело Рут в отчаяние: красивая теория не подтверждается, а гемолитическая желтуха возникает от чего-то еще. Потом, через три года, выяснилось, что то была ошибка и резус, конечно, отрицательный. Но Рут не могла ждать эти три года. Ей было уже 45, оставался последний шанс. Она решила рожать у себя на работе, в чикагской Больнице для женщин и детей. Ответственность за все происходящее Рут взяла на себя. До самых родов 21 сентября 1941 г. плод активно шевелился в утробе. В последние дни беременности и во время схваток Рут старалась дышать глубоко, чтобы даже при недостатке эритроцитов кровь ребенка стала побогаче кислородом. Это было оправданно: когда перерезали пуповину, уровень кислорода в крови новорожденной девочки оказался в норме, несмотря на большое количество бесполезных эритробластов. Желтуха проявилась через час. Несмотря на переливание плазмы, девочке становилось все хуже. За сутки ее печень заметно увеличилась в размерах. Еще немного, и билирубин нанесет смертельный удар. Тогда Рут решила полностью заместить кровь ребенка. Резус это или нет, антитела действуют в крови. И если их убрать вместе с кровью, все прекратится. Девочке перелили цельную кровь в количестве, равном одной трети всего объема в организме, и повторили эту процедуру дважды. Вводили также глюкозу и препараты для профилактики внутренних кровотечений, от которых страдал Алан. За заботами о ребенке Рут и не заметила, как ей стукнуло 46. Через сутки после забытого дня рождения девочка пошла на поправку. Семья Дарроу обрела наконец покой. Ежегодно 22 июля все собирались за праздничным столом, вспоминая Алана. Многолетнее напряжение дорого стоило Рут. Она умерла в 61 год, когда главному ее творению — девочке Гейл — было всего лишь 15. Гейл выросла настоящей красавицей, и очень здоровой, просто кровь с молоком. Когда она вышла замуж, «резусную болезнь» больше не лечили переливаниями крови, а предотвращали иммунизацией материнского организма сывороткой, которую создал Левин. И уже выросло первое поколение врачей, в глаза не видавших эритробластоза. ОБСУЖДЕНИЕ В ГРУППЕ Мельникова Елена [доцент СПбГУ]: 85 % людей являются резус-положительными (RhRh и Rhrh, соответственно гомо- и гетерозиготны) и 15 % — резус-отрицательными (rhrh). До сих пор большинство нашего населения не осведомленo достаточно об этом. Иммунный конфликт возникает у резус-отрицательной матери (rhrh) и резус-положительного плода (RhRh и Rhrh). Во время беременности мама начинает вырабатывать Rh-антитела, губительно действующие на резус-положительный белок крови плода. Особенно опасны при этом последующие роды, когда антитела накапливаются в крови матери в большой концентрации. Все это приводит к рождению детей с анемией, желтухой (гемолитическая болезнь) и другими патологиями. Это генетика, господа! Anna Kiriluk: Почему первые две дочери Рут не болели? Они тоже были отрицательными? Ответ: У них резус был положительным, унаследовали от отца. Когда Рут вынашивала и рожала первых дочерей, их эритроциты не попали в ее кровь, и механизм продуцирования антител не запустился. Он мог не заработать и в третью… приводят случаи трех благополучных беременностей без всякой профилактики и гемолитической болезни. Это как русская рулетка. Евгений Божин: Удивляет нерасторопность акушеров: иметь 10 тысяч смертей в год (и это только в США) и отдать первенство в выявлении причин проблемы гематологу, наблюдавшему единичные случаи агглютинации крови одной группы. Ответ: Они потихонечку подбирались к разгадке: уже установили, что гидропс, эритробластоз и желтушная анемия — это одна патология. И что первые роды без проблем всегда проходят, заметили. Если бы не вмешались Дарроу с Левином, лет через десять — пятнадцать дошли бы. Просто Дарроу некогда было ждать, а Левин очень хотел перейти из больницы куда-нибудь в науку (откуда его Ландштейнер выставил). Ирина Панкращенко: Говорят, с первыми детьми не бывает конфликта. Ответ: Да, это установили в 1932 г. педиатр Стюарт Клиффорд и акушер Артур Хертиг из Бостона, и этот факт очень помог Рут в ее рассуждениях. Логично получается: до первых родов никаких чужих эритроцитов в кровь резус-отрицательной матери не поступает, и первый ребенок успевает родиться, даже если при родах механизм иммунного ответа заработал. Но в таком случае следующего резус-положительного ребенка уже поджидают готовые с ним бороться антитела. Иммунный ответ возникает не сразу. По аналогии — вооружение и мобилизация армии тоже занимает время. Поэтому, если чужеродный фактор будет быстро уничтожен введенной сывороткой с антителами (дружественным иностранным контингентом), синтез собственных антител (вооружение своих, уволенных в запас) даже не начинается. На этом принципе основана современная профилактика. Екатерина Маерс: А какое место в этой истории Джеймсу Харрисону отводится? Ответ: Это уже другая история. В ней участвовал Левин как организатор производства того иммуноглобулина RhoGAM, который делали из плазмы крови донора Харрисона [его кровь содержит очень сильные и устойчивые антитела к антигену резус-фактора; начиная с 1954 г. Харрисон регулярно сдавал кровь, и за 1954–2018 гг. препараты из плазмы его крови предотвратили более двух миллионов случаев конфликта]. Идею отсматривать доноров и выбирать антитела для профилактики высказала Рут Дарроу — она сделала сообщение о своих родах и предложила вместо нервотрепки с переливаниями крови заняться профилактикой. Irina Shaposhnikova: Боже, как хорошо, что я, резус-отрицательная мать двух больших резус-положительных детей, читаю это только сейчас. Очень впечатляет. Ответ: Вообще мы пишем это не для того, чтобы пугать резус-отрицательных мам, а чтобы их обнадежить — вот, средство есть, и нашли его при царе Горохе. Впрочем, кто хочет бояться, тот испугается даже царапины. 68 Клещ как переносчик весенне-летнего энцефалита Лев Зильбер 1937 год 19 мая 1937 г. в поселке Обор Хабаровского края вирусолог Лев Зильбер высказал идею, что весенне-летний энцефалит переносят клещи. Сейчас болезнь, которую вызывает открытый экспедицией Зильбера вирус, именуется клещевым энцефалитом. Что тайга весной опасна и там с первой зеленью появляется лихорадка, знали с незапамятных времен. Болезнь эта в 40 % случаев была смертельна, а пережившие ее часто становились инвалидами: слепыми, глухими или паралитиками. Страдали охотники и лесорубы, грибники и сборщики орехов, но медицина взялась за энцефалит, лишь когда на реке Уссури разместились части Красной армии, готовые отразить нападение японцев, оккупировавших север Китая. Тайга была набита войсками. Ради маскировки не строили казарм, жили в палатках среди глухого леса — и несли ужасающие санитарные потери. В январе 1937 г. военврачи поведали об этом директору Центральной вирусной лаборатории Наркомздрава Льву Зильберу и предложили организовать экспедицию ближайшей весной. Они обратились именно к Зильберу, потому что он был известен как эпидемиолог еще с Гражданской войны, когда в рядах той же Красной армии боролся с сыпнотифозной вошью. Позднее уже в качестве микробиолога он раскрыл причины вспышки брюшного тифа в Дзержинске и чумы в Нагорном Карабахе. Власти Дзержинска по его настоянию раскопали канализационную трубу и обнаружили, что коллектор был подсоединен к городскому водопроводу. В Карабахе все было страшней: Зильбер высказал уверенность, что эпидемию легочной чумы вызвали а) добытый школьником чумной заяц и б) местный врач, который госпитализировал школьника, перезаразившего всю больницу. Азербайджанскому ГПУ больше нравилась версия с заграничными диверсантами, и в отместку за опровержение этой версии Зильбера на три месяца засадили в бакинскую тюрьму. Но то был 1931 г., когда «органы» еще могли ошибиться, так что Лев Александрович был освобожден и затем возглавлял в Москве разные учреждения, занимавшиеся вакцинами и сыворотками. После сообщения об открытии в Англии вируса гриппа (1933) Зильбер увлекся вирусами. В его лаборатории научились разводить вирус гриппа в организме обычных мышей (англичане сумели выделить его только в опыте на хорьках) и сделали вакцину, которой в 1936 г. благополучно привили 26 москвичей-добровольцев (то была первая вакцинация от гриппа в России). Более того, Зильбер установил, что лейкоциты не убивают вирусы, а избавляется организм от этой заразы путем выведения с мочой (отсюда рекомендация пить побольше жидкости при простуде). Но все эти успехи Зильбер воспринимал как промежуточные. Его главной целью был рак: он считал (и впоследствии это подтвердилось), что превращение нормальной клетки в опухолевую часто вызывается вирусом. Исследовательская программа лаборатории на 1937 г. затрагивала эту проблему, от которой и отвлекли Зильбера военврачи. По плану Наркомздрава, в состав экспедиции должны были войти десять профессоров. Но Зильбер отказался в этом участвовать, полагая, что тогда на месте возникнет десять мнений о том, что делать дальше. А ответственное решение может принять только один человек. Поскольку, кроме Льва Александровича, такого смельчака не нашлось, нарком обороны Ворошилов приказал формировать экспедицию во главе с одним Зильбером, дав ему право выбирать кого угодно. Лев Зильбер — начальник лазарета в лагпункте Канин Нос Печлага. Рисунок пациента-заключенного. 1943 г. Отобрана была исключительно молодежь: ребята мало знали и потому были свободны от заблуждений. Кроме того, предстояло жить в дощатых бараках, не спасавших ни от гнуса, ни от дождя, и работать до упаду — такое может выдержать только юность. Участники экспедиции могли также заболеть энцефалитом. Возбудитель и переносчик болезни были неизвестны; одна надежда — на собственную иммунную систему. Как раз тогда была только что доказана белковая природа антител, и Зильбер заставлял своих сотрудников поедать по восемь яиц в день, обогащая организм белком. 17 мая прибыли в Хабаровск и узнали, что времени на подготовку и разведку нет: против ожиданий, энцефалитный сезон был уже в разгаре из-за ранней весны. Штаб-квартиру поместили в поселке Обор, куда вела проложенная прямо по земле, без насыпи, железная дорога. Тамошний леспромхоз врубился глубоко в тайгу, а болел каждый сотый. Страдальцы лежали в больничке при леспромхозе, куда Зильбер и пришел в памятный день 19 мая изучать истории болезни. Скорбные листы за три года свидетельствовали, что болеют люди, работавшие в тайге и преимущественно весной. Контакта между собой они не имели. Это исключало воздушно-капельный путь заражения. Самые ценные сведения дала первая больная сезона, госпитализированная 4 мая и уже выздоравливающая. Домохозяйка, в тайге не работала. Но недели за две до болезни ходила собирать прошлогодние кедровые орехи и по возвращении домой обнаружила на себе впившихся клещей. В конце апреля комаров в тайге еще не бывает. И хотя Зильбер ничего не знал о клещах, он счел, что других переносчиков быть не могло. Как некогда в Дзержинске, ему разом представился механизм распространения инфекции. Некие таежные животные (бурундуки? ежи? мыши-полевки?) — это природные хозяева вируса. Клещ (какой?) кусает их и заражается вирусом. (Каким? Его предстояло еще выделить; а может быть, это и не вирус вовсе.) А потом клещ (?) нападает на человека. Члены экспедиции работали как заведенные. Одни соорудили виварий для бурундуков и полевок. Другие заразили мышей суспензией мозга погибших людей и вызвали у них энцефалит. Из мозга мышей было выделено 20 штаммов вируса. Третьи занялись клещами и профилактикой среди лесорубов и топографов: виновность клеща еще не была доказана, но всем, кто ходил в тайгу, строго предписали беречься от паукообразных. Самыми сообразительными оказались топографы. Они гнали перед собой стадо коров, которые отвлекали кровососов на себя. И заболеваемость среди топографов упала до нуля. Это значило, что экспедиция на верном пути. Но трудностей возникала масса. Когда муссон принес обильные дожди, ученые проснулись в воде и едва успели спасти от затопления клетки с лабораторными мышами. Были заболевшие энцефалитом. Военврача Валентина Соловьева, который примкнул к экспедиции на месте и был весьма полезен знанием обстановки, поцарапала зараженная обезьянка. Соловьев на полгода ослеп. Бактериолог Михаил Чумаков, вскрывая череп умершего долотом за отсутствием набора патологоанатома, поранился и едва не умер от энцефалита. Он навсегда оглох и потерял возможность работать правой рукой. Напоследок добытый дорогой ценой вирус выкинул неожиданный номер: сыворотка крови переболевшего человека не могла его нейтрализовать. Это значило, что в крови нет антител к этому вирусу. Либо энцефалит вообще не инфекция, либо выделили не тот вирус. А сезон уже заканчивался, и новых выздоравливающих было не сыскать. Тогда взяли кровь у выживших после болезни в мае, в том числе у вышеупомянутой домохозяйки. Ее сыворотка «сработала». У всех отлегло от сердца. Но что бы это значило? Анализируя ход болезни, невропатолог экспедиции Алексей Шаповал сделал вывод: «Инфекция развивается без сопротивления». Оказалось, такое бывает. В случае клещевого энцефалита на первых порах иммунная система почти не вырабатывает антител к вирусу, и он беспрепятственно поражает все нервные клетки поблизости от места укуса. Поэтому так важно, куда именно забрался клещ. Если больной переживет самый опасный первый период, антитела производятся со все большим размахом и в конце концов спасают организм, а после победы их производство еще расширяется. По возвращении домой с триумфом Зильбер был арестован за то, что якобы открыл вирус с целью заражения комаров, которых он собирался распустить рядом с дачей товарища Сталина. Сам ученый ни в чем не сознался, хотя ему на допросах сломали два ребра и отбили почки. Зильбер чуть не умер в лагере Печорстроя от стенокардии, но сумел постоять за себя и вернуться в науку.