К ней прилагаются два наиважнейших уточнения. Потенциал покоя. Когда нейрон получает сигнал возбуждения от предыдущего нейрона, то его внутренняя среда заряжается положительно по отношению к среде снаружи клетки. Вернемся к нашей метафоре – теперь у нейрона есть что сказать, и он желает сделать это погромче. Но как описать то состояние, когда ему нечего сказать, когда к нему не приходят никакие сообщения? Может быть, это состояние равновесия, при котором внутри и снаружи заряд одинаковый и нейтральный?[530] Никогда и ни за что! Возможно, зайди речь о селезенке или большом пальце, то там – пожалуйста, сколько угодно. Но, как уже говорилось выше, у нейронов все построено на контрастах. Если нейрону нечего сказать, это вовсе не пассивность, когда от всех процессов остается лишь умирающая струйка. Нет, это состояние активное. Активное, деятельное, ожидающее, требующее напряженных усилий. В состоянии «мне нечего сказать» нет никакой нейтральности зарядов, а есть внутренний заряд, отрицательный по отношению к наружному. И это контраст контрастов: «мне нечего сказать» = отрицательный заряд внутри нейрона; «у меня есть что сказать» = положительный заряд внутри нейрона. И ни один нейрон не может перепутать эти два состояния. Отрицательный внутренний заряд называется потенциалом покоя. А возбужденное состояние – потенциалом действия. Так почему же создание этого критически важного потенциала покоя – активный процесс, а не пассивный? Потому что нейроны должны работать изо всех сил, задействуя различные мембранные насосы, чтобы перекачивать наружу положительно заряженные ионы и задерживать внутри ионы с противоположным знаком, – и все это для поддержания внутри состояния покоя с отрицательным зарядом. Но вот приходит сигнал возбуждения – насосы перестают работать, каналы открываются, и по ним устремляется поток ионов, заряд внутри становится положительным. Волна возбуждения спадает, каналы закрываются, насосы возвращаются к работе, восстанавливая внутри отрицательный потенциал. Примечательно, что около половины всей своей энергии нейроны тратят на поддержание потенциала покоя[531], т. е. на работу ионных насосов. Совершенно ясно, что поддерживать контраст между «нечего сказать» и «у меня горячие новости» – задача не из дешевых. В этом и состояло первое из уточнений; а теперь второе. Потенциал действия на самом деле не такой. Только что я примерно обрисовал следующую цепочку событий: одна дендритная веточка получает сигнал возбуждения от предыдущего нейрона (который получил сигнал до того), в результате в дендрите создается потенциал действия, бегущий к телу клетки и через него дальше, по аксону, к аксонным окончаниям, а затем настает очередь следующего нейрона. Но все не так. На самом деле происходит вот что. Нейрон сидит в состоянии «нечего сказать» и напряженно ждет – это означает поддержание потенциала покоя с отрицательным зарядом внутри. От соседнего нейрона на один из дендритов поступает сигнал. Каналы на мембране открываются, и по этой дендритной веточке ионы устремляются внутрь и наружу. Но лишь чуть-чуть, совсем не до такой степени, чтобы изнутри поменять заряд на положительный у всего нейрона, просто в данной дендритной веточке отрицательный заряд становится чуть поменьше. (Чтобы дать представление о цифрах [хотя здесь это и необязательно], привожу их: потенциал покоя составляет примерно от –70 мВ и сдвигается до –60 мВ.) А затем каналы закрываются. И этот малюсенький подскок в положительную сторону[532] распространяется вверх по дендриту. Насосы начинают работать, выкачивая ионы обратно – туда, где им положено находиться. Таким образом, на конце дендритной веточки заряд увеличивается с –70 до –60 мВ. Но немножечко дальше по дендриту потенциал увеличился с –70 мВ до всего лишь –65 мВ. И дальше по веточке, до –69 мВ. Иными словами, сигнал затухает, двигаясь вдоль нейрона. Как будто на гладкую спокойную поверхность озера падает мелкий камешек. По воде расходится рябь, и чем дальше от эпицентра, тем меньше высота волночек, а потом они вовсе сглаживаются не слишком далеко от места падения камешка. На расстоянии же многих километров, там, где в нашей аналогии находится конец аксона, от этой ряби не остается даже и следа. Потому нужно понимать, что если возбудилась одна дендритная веточка, то этого совсем недостаточно для передачи сигнала до самого конца аксона и начала следующего нейрона. Как же тогда сигнал проходит от дендрита до аксона? Вернемся к прекрасному рисунку нейрона на странице 603, выполненному Кахалем. Великое множество ветвящихся дендритов оканчивается многочисленными тонкими выступами (тут можно назвать их как положено по-научному: «оканчивается многочисленными дендритными шипиками»). И чтобы сигнал получился сколько-нибудь ощутимым и дошел от дендритов к концу нейрона, требуется суммировать возбуждение: один и тот же шипик должен возбудиться несколько раз и/или целая куча шипиков должна возбудиться одновременно. Нельзя получить волну, просто бросив камешек, нужно бросить хотя бы пригоршню камешков. В основании аксона, где он выходит из тела клетки, есть особое образование (его называют «аксонный холмик»). Если вся рябь от дендритных входов в сумме сдвинула потенциал покоя от –70 до –40 мВ, то рубеж перейден. И коли это произошло, то всё – джинн выпущен из бутылки. В мембране аксонного холмика открываются другие типы ионных каналов, ионы мощными потоками текут внутрь и наружу клетки, а в результате получается положительный заряд (около 30 мВ). Другими словами – вот он, потенциал действия, который открывает те же самые типы каналов в следующем участочке мембраны аксона, повторяя и там потенциал действия, а тот запускает следующий участочек, и следующий и т. д. до самых аксонных окончаний. С точки зрения передачи информации у нейрона два типа сигнальных систем. Одна задействована при передаче сигнала от дендритных шипиков к аксонному холмику, и это аналоговый сигнал, затухающий с течением времени и по мере продвижения по аксону. Другая работает при передаче сигнала от аксонного холмика к окончаниям аксона. Это цифровая система, и она действует по принципу «все или ничего», подновляя сигнал по мере его продвижения по аксону. Давайте вообразим себе некоторые цифры. Скажем, у нейрона в среднем имеется сотня дендритных шипиков и около сотни аксонных окончаний. Как это выражается в терминах аналоговой и цифровой передачи сигнала? Иногда практически никак. Пусть у нейрона А 100 (как мы это вообразили) аксонных окончаний. Каждый из них соединен с одним из дендритных шипиков следующего аксона в цепочке (аксона B). Потенциал действия нейрона А передается по аксону на всю сотню аксонных окончаний, и все 100 дендритных шипиков нейрона B возбуждаются. Чтобы разность потенциалов в аксонном холмике нейрона B достигла порогового уровня и возник потенциал действия, требуется одновременное возбуждение 50 дендритных шипиков. А возбуждение 100 дендритных шипиков нейрона B гарантированно приведет к возникновению в нем потенциала действия. А теперь пусть наш нейрон А половину аксонных окончаний посылает к нейрону B, а другую половину – к нейрону С. Вот в нейроне А возник потенциал действия. Гарантирует ли это возникновение потенциалов действия в нейронах В и С? Гарантирует. В каждом из аксонных холмиков пороговое значение потенциала будет достигнуто, т. к. туда дошли одновременные «волночки» от 50 дендритных «камешков». Но что, если нейрон А распределяет аксонные окончания между десятком целевых нейронов, назовем их от B до K? Получат ли они тогда свой потенциал действия? Нет и нет – десять дендритных шипиков никак не дотягивают до нужных 50, и до порогового значения еще ох как далеко. Так откуда же тогда возникает потенциал действия в одном из этого десятка нейронов, скажем, в нейроне К, ведь к нему приходят всего десять дендритных шипиков от нейрона А? И что в это время делают остальные 90 дендритных шипиков К? А они получают сигнал от девяти других нейронов, по десять входов на каждый шипик. И возникнет ли теперь в нейроне B потенциал действия? Да, если хотя бы в половине нейронов, посылающих к нему свои отростки, возникли потенциалы действия. Иными словами, каждый нейрон суммирует импульсы от всех приходящих к нему аксонов. И отсюда получаем правило: чем больше своих проекций нейрон А посылает к другим нейронам, тем шире его влияние, но чем шире его влияние, тем оно слабее в пересчете на каждый целевой нейрон. Вот они, вечные побочные эффекты. В отношении спинного мозга эти рассуждения несущественны, потому что там каждый нейрон, как правило, посылает отростки только к одному (следующему) нейрону в цепочке. Но в мозге нейроны связаны аксонными отростками с тысячами нейронов и получают сигналы от тысяч других, так что в каждом аксонном холмике идет расчет общих сумм – достигнут ли уже рубеж, создавать потенциал действия или еще нет. В мозге нейроны связаны в сеть сходящихся и расходящихся сигналов. А теперь настоящие, просто сногсшибательные цифры. У каждого нейрона имеется в среднем около 10 000 дендритных шипиков и примерно столько же аксонных окончаний. Умножьте на 100 000 000 000 нейронов и поймете, почему поэмы пишет мозг, а не почки. И напоследок еще пара фактов. У нейронов есть в запасе дополнительные приемы. Так, чтобы четче обозначить разницу между состояниями «мне нечего сказать» и «у меня есть информация», нейрон умеет быстро и резко останавливать потенциал действия, и делает он это двумя способами. Один называется «задержанное выпрямление», а другой – «рефрактерный период». Еще момент в общей схеме – участие в передаче сигнала глиальных клеток; один из их типов образует вокруг каждого аксона слой особой обертки, называемой «миелиновая оболочка». За счет миелинизации увеличивается скорость перемещения потенциала действия вдоль аксона. И на посошок, пожалуй, самое важное для будущих рассуждений. Пороговое значение возбуждения в аксонном холмике может со временем сдвигаться, а значит, меняется возбудимость нейронов. Что способствует этому сдвигу? Гормоны, условия питания, жизненный опыт и все остальные факторы, о которых говорилось в этой книге. Мы пробежались от одного конца нейрона к другому; теперь рассмотрим, как именно нейрон с потенциалом действия передает сигнал возбуждения следующему. Два нейрона: Синаптическая связь Итак, в аксонном холмике возник потенциал действия и побежал к 10 000 аксонных окончаний. Каким способом это возбуждение передается другому нейрону (нейронам)? Крах синцитщиков Для нейробиологов XIX столетия вопрос не вызывал никаких сложностей. Они бы сказали, что в мозге плода есть великое множество нейронов, которые постепенно отращивают себе аксоны и дендриты. И в конце концов аксон утыкается в дендритный шипик следующего нейрона, они сливаются, формируя непрерывную мембрану между двумя клетками. Таким образом из отдельных нейронов плода постепенно слагается зрелый мозг, представляющий буквально непрерывную разветвленнейшую сеть единого супернейрона. Его назвали «синцитий» (это ткань с неполным разграничением цитоплазмы и, соответственно, многочисленными клеточными ядрами). По этому синцитию потенциал беспрепятственно перетекает от одного нейрона к следующему, потому что они, собственно, не являются отдельными клетками. В конце XIX в. сформировалась альтернативная точка зрения. Согласно ей, каждый нейрон представляет собой обособленную единицу, а аксонное окончание не утыкается в прямом смысле слова в дендритный шипик. Между ними существует малюсенький промежуток. Эта концепция получила название «нейронная доктрина». Среди приверженцев концепции синцития нейронная доктрина считалась полнейшей глупостью. «Покажите нам эти пресловутые промежутки, – требовали они от еретиков. – И скажите, как возбуждение перепрыгивает от одного нейрона к другому». Но вот в 1873 г. трудами итальянского нейробиолога Камилло Гольджи все разрешилось. Он изобрел новый метод окраски нервных тканей мозга. А упомянутый выше Кахаль этим «методом по Гольджи» прокрасил у одного из нейронов каждый отросток, каждую веточку и сучочек, каждый шипик. И что важно, краска не перетекала от одного нейрона в другой. Значит, нет никакой непрерывной, слитой воедино супернейронной сети. А есть самостоятельные дискретные клетки. Адепты нейронной доктрины взяли верх над синцитщиками[533]. Справились, молодцы! Дело закрыто. Действительно между аксонными окончаниями и дендритными шипиками существуют микрощелочки. Они получили название «синапсы» (до тех пор, пока в 1950-х гг. не был изобретен электронный микроскоп, сами щелочки разглядеть не получалось, так что последний гвоздь в гроб синцитщиков был забит не сразу). Но если это правда, как же сигнал возбуждения переходит от одного нейрона к другому, как он перепрыгивает через синапс? Он и не перепрыгивает, хотя именно так считали всю первую половину XX столетия, просто электрический сигнал преобразуется в сигнал другого типа. Нейромедиаторы На самых кончиках аксонов, привязанные к клеточной мембране, сидят специальные пузырьки, они заполнены молекулами химического передатчика. И вот по аксону от далекого-далекого аксонного холмика бежит потенциал действия. Дойдя до кончика, он запускает процесс высвобождения этих химических передатчиков в щель синапса. Высвободившиеся молекулы плывут через щель и добираются до другого берега – дендритного шипика, возбуждая его. Эти химические передатчики называются нейромедиаторами. Как же они, будучи выпущены с «пресинаптической» стороны синапса, инициируют сигнал в «постсинаптической» стороне дендритного шипика? На мембране шипика сидят рецепторы нейромедиаторов. О! Самое время познакомиться с одной из величайших биологических метафор! Молекула нейромедиатора имеет определенную трехмерную форму (одну и ту же у всех молекул конкретного нейромедиатора). А рецептор снабжен специальным слотом, куда как влитая вставляется молекула нейромедиатора. Таким образом, нейромедиатор подходит к рецептору – вот она, метафора, – как ключ к замку. Никакая другая молекула не вставится в скважину рецептора, и ни к какому другому рецептору наш нейромедиатор не подойдет[534]. И когда нейромедиатор связывается с рецептором, то каналы открываются, поток ионов устремляется внутрь дендритного шипика, рождая потенциал. Так описывается «транссинаптическая» передача с участием нейромедиаторов. За исключением одного неясного момента: что дальше происходит с молекулами нейромедиатора – после того как они связались с рецепторами? Они же не остаются в таком положении навсегда – вспомним, что потенциал действия длится порядка миллисекунды. Нейромедиаторы открепляются от рецепторов, и теперь нужно очистить от них пространство синапса. Для этого существует два способа. Вот первый. У заботящихся об экологии синапсов на мембране аксонного окончания работают «насосы обратного захвата». Они подтягивают к себе нейромедиаторы, перерабатывают их и отправляют обратно в пузырьки, откуда те могут вновь вступить в игру[535]. Второй способ – разрушить нейромедиатор, а продукты его распада пусть отправляются в океан (т. е. во внеклеточное пространство, оттуда – в спинномозговую жидкость, а потом в кровоток и в конце концов – в мочевой пузырь). Оба способа ведения нейронного хозяйства чрезвычайно важны. Предположим, нам нужно увеличить количество нейромедиатора в синапсе. То есть, если перевести это в термины возбуждений и потенциалов, используемые в одном из предыдущих параграфов, требуется увеличить возбудимость синапса, чтобы потенциал действия в пресинаптическом нейроне погромче и поскорее отозвался в постсинаптическом; иными словами, чтобы увеличилась вероятность появления потенциала действия во втором нейроне. Можно увеличить количество нейромедиатора, высвобождаемого в синаптическое пространство, – получится погромче. А можно увеличить количество рецепторов на дендритном шипике – и получится более чуткий слух. Но есть и другая возможность: снизить активность насоса обратного захвата. В результате больше молекул нейромедиатора останется в синапсе. И они дольше будут сидеть на рецепторах или, открепившись от них, будут снова и снова с ними связываться, усиливая сигнал. Или – что в принципе то же самое – можно ослабить активность ферментов, разрушающих нейромедиатор: меньше молекул будет переводиться в нерабочее состояние и больше – оставаться в рабочем. Эффект тот же – усиление сигнала. И, как мы неоднократно видели на страницах этой книги, исследования, связанные с количеством синтезированных и высвобожденных в синапсы нейромедиаторов, количеством и функционированием рецепторов, насосов обратного захвата и ферментов, разрушающих нейромедиаторы, помогают раскрывать интереснейшие индивидуальные различия в нашем поведении. Типы нейромедиаторов Что же представляют собой эти мифические молекулы нейромедиаторов, которые под нажимом потенциала действия выпускаются в синаптическое пространство сотнями миллиардов аксонных окончаний? Дело усложняется еще и тем, что существует не один тип нейромедиаторов. Почему не один? Ведь в каждом синапсе идет единообразный процесс, в ходе которого нейромедиатор связывается с рецептором по принципу «ключ к замку» и тем самым открывает различные каналы; ионы перетекают по ним, и шипик получает чуть менее отрицательный заряд. Но причины есть. Одна из них заключается в том, что разные нейромедиаторы дают разную длительность и степень деполяризации, т. е. обеспечивают возбуждение разной силы и продолжительности. А значит, появляется возможность усложнить проходящую от нейрона к нейрону информацию. Вторая причина сразу удвоит поле обзора: есть нейромедиаторы, которые не деполяризуют шипики и не увеличивают вероятность появления потенциала действия в следующем нейроне, а делают все наоборот. Они как раз гиперполяризуют дендритный шипик, открывая для этого другие типы каналов и еще больше сдвигая потенциал покоя в отрицательную сторону (от –70 к –80 мВ). Перед нами т. н. тормозные нейромедиаторы или ингибиторы. Теперь понятно, как усложнились наши модели – мало того, что нейрон с 10 000 дендритных шипиков получает сигналы возбуждения различной силы от разных нейронов, так ведь при этом от других он получает сигналы торможения… И все это обрабатывается в бухгалтерии аксонного холмика. Таким образом, у нас есть множество классов нейромедиаторов, и каждый связывается со своим рецептором с подходящей конфигурацией[536]. И что – в любом окончании аксона сидят все эти нейромедиаторы и потенциал действия выводит в синапс полный их ассортимент? А теперь самое время познакомиться с принципом Дейла, названным по имени его первооткрывателя Генри Дейла, великого многостаночника нейробиологии. Этот принцип, предложенный в 1930-х гг., оказался настолько верен[537], что до сих пор обеспечивает каждому нейробиологу чувство глубокой внутренней правоты. Вот этот принцип: в каждом аксонном окончании нейрона потенциал действия высвобождает в синаптическое пространство один и тот же тип нейромедиатора. Поэтому у каждого нейрона будет свой характерный нейрохимический профиль. «Данный нейрон является нейроном с нейромедиатором типа А. И это означает, что нейроны, с которыми наш нейрон связан, все имеют на дендритных шипиках рецепторы нейромедиатора А»[538]. Сейчас известны десятки нейромедиаторов. Некоторые из них хорошо нам знакомы – это серотонин, норадреналин, дофамин, ацетилхолин, глутамат (самый частый возбуждающий нейромедиатор в мозге) и ГАМК (самый частый тормозный). Для студентов-медиков данная тема – настоящая пытка, им приходится выучивать все ступени синтеза[539] этих нейромедиаторов: и предшественников, и последовательность промежуточных форм, через которые проходит молекула-предшественник, пока не дойдет до финальной рабочей молекулы, да еще безобразно длинные названия ферментов, катализирующих этапы синтеза. Но все же есть некоторые относительно простые правила, построенные на трех положениях: а) Если бежишь со всех ног от тигра, то малоприятно, когда нейроны вдруг перестают передавать сигнал мышцам, потому что – вот ведь незадача! – у них закончился нейромедиатор. Это значит, что нейромедиаторы нужно синтезировать из таких предшественников, которых в организме много; зачастую ими являются простые компоненты пищи. Например, серотонин и дофамин производятся из пищевых аминокислот – триптофана и тирозина соответственно. А ацетилхолин – из холина и лецитина. б) Нейрон может производить в секунду десятки потенциалов действия. При каждом нужно заново заполнить пузырьки нейромедиатором, потом запустить его в синаптическую щель, а затем забрать обратно внутрь аксонного окончания. Поэтому хотелось бы, чтобы молекула нейромедиатора не была огромной, слишком сложной и с затейливыми финтифлюшками, для которых потребовались бы специальные бригады строителей. Такие молекулы, наоборот, должны синтезироваться из предшественников на раз-два, за несколько шагов. Им следует быть дешевыми и простыми в исполнении. Так, синтез дофамина из тирозина идет всего в два несложных этапа. в) И наконец – для пущей простоты и дешевизны – синтез многих нейромедиаторов начинается с одного и того же предшественника. Так, для синтеза дофамина дофаминергические нейроны имеют два фермента, по одному на каждый этап. А в нейронах, выделяющих норадреналин, вдобавок к этим двум есть еще один фермент, он превращает дофамин в норадреналин. Все ради удешевления. И в этом есть смысл. Ведь ничто не выходит из употребления быстрее, чем нейромедиатор, выполнивший свою постсинаптическую работу. Так вчерашняя газета годится разве что на подстилки для еще необученных щенят. Нейрофармакология