— Я одна из вас! Моя мать умерла от того же. Смотрите! Я сдавала кожу, чтобы ученые больше узнали о беде. Но вас много, и вы лучше всех могли бы помочь сделать так, что ее не станет. В мире нет никого важнее вас — для больных и тех, кто еще заболеет. Этим людям впервые сказали, что от них хоть что-нибудь зависит. И они охотно сдавали кровь. Тем более что американцы платили донорам и кормили больных за счет фонда. Венесуэльцы охотно рассказывали свою родословную. Ни переписи, ни регистрации гражданского состояния в тех местах не бывало, но все помнили, кто кому кем приходится. Получилось гигантское генеалогическое древо на 14 тысяч лиц с пометками, кто здоров и кто болен. Поскольку беда находила всё новые жертвы, а пациенты продолжали плодиться, экспедиции стали ежегодными. В 1982 г. по дороге из водной деревни американцы попали на озере в шторм и чуть не погибли. А везли они тогда образцы крови, в которых был открыт генетический маркер хореи Гентингтона. Нужно было установить, какие маркеры переходят из поколения в поколение, от дедов ко внукам. И проверить связь каждого маркера с болезнью на сотнях проб от разных людей. Как раз это венесуэльцы и обеспечили. Скромная группа генетиков, общавшихся по телефону, работала результативнее НИИ. В Гарварде канадец Джим Гузелла вырезал из ДНК фрагменты, содержащие маркеры. В Бостоне американец Майк Коннили сличал на компьютере данные о присутствии того или иного маркера в крови с пометками на генеалогическом древе. Оптимисты думали, что на такую работу уйдет лет двадцать. Из ДНК человека можно выделить несколько тысяч маркеров. А результат показал всего лишь двенадцатый по счету. Так в ноябре 1983 г. стало ясно, что хорею вызывает мутантный ген, какой-то из сотни с короткого плеча четвертой хромосомы. И каждый теперь мог проверить, заболеет он или нет. Вот когда врачам стало ясно, что надо расшифровать весь геном человека. Не только орфанные и раковые заболевания, но и артрит, ожирение, диабет, аллергия — все это иксы в гигантском уравнении ДНК. Пора записать его, чтобы вычислить одно неизвестное за другим. 15 лет потратила Нэнси на создание генетического теста. И вот ей 38, еще не поздно родить. За работой она не сомневалась, что хочет знать свое будущее. Но теперь, когда это стало возможно, спросила совет отца. Милтон сказал: «Если тест окажется положительным, с нами все кончено. Давайте жить счастливо, пока можем». И Нэнси до сих пор не прошла свой тест, хотя ей уже за 70. Всякий раз, когда ее одолевали сомнения, она ходила по краю тротуара и успокаивала себя: «Не падаю — значит, здорова». Только несколько тысяч человек из группы риска решились на такое исследование. В основном женщины, по большей части пожилые. И далеко не все, узнав свой приговор, смогли жить дальше. У мальчика по имени Анхель из деревни Лагунета (которая стоит на воде и не имеет полицейского участка) болезнь проявилась необычайно рано — в два года. Он прожил 11 лет. Но благодаря ему стало ясно, как возникает болезнь и чем ее лечить. Один из его генов на четвертой хромосоме был настолько тяжелее и длиннее, чем у других больных, что разница бросалась в глаза. Лишних 100 раз повторялся участок, кодирующий глутаминовую кислоту в белке, который назвали гентингтин. В норме он для жизни необходим. Пока не совсем ясно зачем. Но мыши, у которых отключали кодирующий его ген, быстро погибали. Однако, если повторов больше 35, мутантный патологический ген штампует токсичный гентингтин. Яд убивает сначала нервные клетки базальных ядер, отвечающие за остановку лишних движений, а потом и серые клетки коры больших полушарий. И чем больше в гене лишних повторов, тем раньше начинается и тяжелее протекает болезнь. Группа Нэнси выяснила это в 1993 г., задолго до расшифровки всего генома человека. Генетик Джиллиан Бейтс в лондонской больнице Гайс Хоспитал вставила 150 повторов в ген лабораторных мышей. И трансгенные животные через три недели демонстрировали симптомы хореи Гентингтона: танцующие движения, худобу при усиленном питании, проблемы с памятью и обучением. Умирали за пару месяцев, тогда как здоровая мышь живет два года. Теперь стало можно пробовать новые препараты на мышах. Не ждать годами, как у людей, проявится хорея или нет. И принцип работы лекарства понятен. Белки печатаются не прямо с ДНК, а с промежуточной инструкции, которую клетка получает из ядра. Эта инструкция называется матричной РНК, сокращенно мРНК. Препарат должен распознавать патологическую мРНК и связывать ее, выводя из оборота. Опыты на мышах показали, что мозг больного в этом случае выздоравливает и симптомы исчезают. В этом направлении фонд Уэкслер и повел активную работу. Попутно были открыты 14 манипуляций с ДНК, благодаря которым стал возможен анализ на ген, вызывающий рак молочной железы. Уже вовсю делали профилактические ампутации груди, а болезнь Гентингтона никак не поддавалась. Правительство Венесуэлы купило бар «Красный бык», чтобы превратить в центр помощи хореатикам. Они часто падают — надо лечить переломы, болеют пневмонией — нужно колоть антибиотики, страдают от вшей и гельминтов, как и все в Сан-Луисе. Семь лет искали деньги на ремонт здания, наконец открыли диспансер «Любовь и вера», существовавший исключительно на средства того же американского фонда. Ремонт был сделан к президентским выборам 1998 г. Выиграл их Уго Чавес, провозгласивший Боливарианскую революцию, целью которой была качественная медицинская помощь каждому больному венесуэльцу. Когда ничего из этого не вышло, объявили, что причина — козни США. Чавесу было приятно хоть что-нибудь запретить американцам, и в 2002 г. группа Уэкслер не смогла въехать в страну для сбора генетического материала. Вмешался Негретте, знаменитый на всю Латинскую Америку. Ученых временно оставили в покое. Но после смерти Негретте в его институте нашлась женщина-генетик, обосновавшая недопуск иностранцев на берега Маракайбо. В 2010 г. она поместила в издании ЮНЕСКО статью о биоэтике. Там говорилось, что американские ученые нарушают законы Венесуэлы. Они платят своим донорам долларами США, а не боливарами (неконвертируемая денежная единица, курс которой на черном рынке в разы отличался от официального). Скрывают диагноз от еще не заболевших носителей мутантного гена. (Что с того, что каждый четвертый, выслушав такой приговор, кончает с собой?) Право на информацию и самостоятельность решений гарантировано Боливарианской конституцией. А почему за 30 лет американцы так и не создали средства от хореи Гентингтона? Что-то здесь нечисто… Статья прекрасно дополняла диктаторские фантазии, будто враги готовят генное оружие, чтобы «выморить нас и всю нашу нефть забрать себе». Вывоз биоматериалов из Венесуэлы запретили законом. Нэнси прилетела в Каракас на переговоры. Ее посетил министр здравоохранения и заверил, что лично он за сотрудничество, но с геополитикой ничего поделать не может. Через год мир узнал, что Чавес умирает от рака. Казалось бы, режим должен стать мягче к больным. Нэнси опять прилетела на переговоры. Ладно, мы не собираемся нарушать ваши законы. Но разрешите хотя бы финансировать «Любовь и веру». Разрешите бесплатно кормить ваших больных — им нужно дорогостоящее лечебное питание. Это миллион долларов в год, но мы не просим денег. На носу были выборы 2012 г., и желание уесть Америку опять победило. Нэнси больше не прилетала. Диспансер «Любовь и вера» закрылся в 2014 г. за отсутствием денег, лекарств, шприцев и подгузников. А через пару лет в Калифорнии начались успешные клинические испытания первого лекарства от хореи Гентингтона. Когда синтез токсичного белка блокируется, гиперкинез утихает и мозг выздоравливает. Объявив об этом, Нэнси стала добиваться разрешения поехать в Венесуэлу, как только завершатся положенные по закону процедуры. С тем чтобы даром раздать лекарства людям, имеющим важные заслуги перед наукой. Президент Трамп ввел персональные санкции против руководства Венесуэлы за то, что оно лишает свой народ доступа к жизненно важным лекарственным средствам. Папа римский Франциск принял группу больных хореей, обещал содействие. У парий с озера Маракайбо вся надежда на папу. Когда был только открыт генетический маркер болезни Гентингтона, Нэнси позвали на телевидение и спросили, что она сделает на следующий день после того, как ей дадут «таблетки от хореи». — Прилечу в Венесуэлу. Зайду в каждый дом, где есть больные, вручу им эти таблетки. И все будут кричать от счастья. Не представляю себе ничего прекрасней. ОБСУЖДЕНИЕ В ГРУППЕ Сергей Клюшников: Антисмысловые нуклеотиды в клиническом триале вводятся эндолюмбально. Третья фаза испытаний начинается в 2019 г. одновременно в 15 странах, в том числе и в России. Возможность возникновения мутации — экспансии тринуклеотидных CAG-повторов — de novo[14] заложена в самой биологии человеческого генома. На протяжении эволюции человека количество микросателлитных повторов в генах, в том числе и в гене НТТ (гентингтин), медленно, но неуклонно увеличивается. Такая распространенность заболевания среди индейцев озера Маракайбо объясняется «эффектом основателя» и неконтролируемым инбридингом (близкородственными браками). Алина Корбут: Я стесняюсь спросить, а презервативы там не в чести? Я не подвергаю сомнению репродуктивные права этих людей… Но либидо как бы еще не повод само по себе… Валентина Голяка: Як на мене, це нормально — маєш серйозну спадкову хворобу — не розмножуйся. Може, я чогось не розумію…[15] Ответ: Когда открылся диспансер «Любовь и вера», там главный врач, венесуэльский доктор Марго де Юнг, с трудом уговаривала женщин на стерилизацию. Уговорила немного, но и это достижение для тех мест, где плодиться — единственная радость в жизни. 82 Коронарное шунтирование Владимир Демихов 1953 год 29 июля 1953 г. биолог Владимир Петрович Демихов в эксперименте на собаке сделал первую успешную операцию коронарного шунтирования, ставшую теперь важнейшим хирургическим методом лечения инфаркта и стенокардии. Слава об этой операции вызвала зависть именитых советских хирургов, которые начали борьбу с Демиховым и пошли даже на его похищение. Десятки тысяч людей с пересаженным сердцем и сотни тысяч больных, которым делали коронарное шунтирование, обязаны жизнью ржавому гвоздю. Этот гвоздь летом 1929 г. валялся в пыли на большой дороге при въезде в хутор Кулики. Он пробил скат легковой машины, ехавшей из Урюпинска в Камышин. Водитель вышел поменять колесо. Экзотический для Куликов процесс наблюдал 13-летний хуторской мальчик Володя Демихов. Шофер объяснил ему, что в автомобиле можно заменить вообще любую деталь — он всегда как новый. А дальше произнес фразу, решившую судьбу мировой трансплантологии: «У животных тоже можно менять части тела». И рассказал, что у ящерицы вместо оторванного хвоста вырастает новый. Володя сразу же задался вопросами: «А у собаки тоже вырастет новый хвост? А из отрезанного хвоста почему кровь идет?» Учительница объяснила, что у собаки есть сердце, которое толкает кровь. Вскоре мать застукала Володю с ножом в руке, когда он собрался разрезать щенку бок и постичь, как работает сердце. Щенок был спасен, а сын выпорот за живодерство. Не помогло: юный Демихов заболел жаждой анатомических познаний. Поняв, что огородника из него не выйдет, родные отправили Володю учиться. В то время для деревенского мальчика вратами знаний было фабрично-заводское училище. Получив специальность слесаря и работая на Сталинградском тракторном заводе, Демихов задумал создать металлическое сердце. Он поступил учиться на физиолога в Воронежский университет и там провел первый такой опыт. Громоздкий аппарат не помещался в грудную клетку, но кровь перекачивал. Перспективного студента перевели в Московский университет, где он получил диплом биолога перед самой войной. Мобилизовали его патологоанатомом во фронтовой госпиталь. Здесь Демихов приобрел квалификацию хирурга, насмотрелся на погибших со вполне здоровым сердцем и умирающих от осколка в сердце. Если бы можно было пересадить раненому орган убитого товарища! Демихов придумал для этой операции название «трансплантация». Ему грезился Центр Пересадки Важных Органов Человека — ЦПВОЧ, большой госпиталь для реабилитации ветеранов, с банком запасных органов на выбор. Все в один голос говорили, что у теплокровных животных это невозможно: иммунитет неминуемо отторгает подсаженный орган как чужеродный. Однако Демихов умел не соглашаться со «всеми». Иммунитет, конечно, мешает, но на него часто списывают свое неумение. Хирурги просто не могут обеспечить кровоснабжение нового органа, и он отмирает. Да так бывает и с собственным сердцем человека при ишемической болезни, когда забиты коронарные артерии. Венечные, по-латыни коронарные (coronariae) артерии называются так, потому что венчают сердце короной. Они доставляют кислород в миокард — те самые мускулы, сокращение которых и есть биение нашего сердца. Зимой 1507 г. Леонардо да Винчи, тайно вскрывая трупы во флорентийской больнице Санта-Мария-Нуова, обнаружил, что смерть может вызываться пробкой в коронарной артерии. Особенно подвержена закупориванию склеротическими бляшками левая коронарная артерия в том месте, где она, пронизав сердечную сумку, ложится непосредственно на миокард. Вот главная причина стенокардии и инфаркта. Владимир Петрович Демихов (1916–1998). Фото из журнала Life, 1958 г. Еще на войне Демихов придумал снабжать миокард кровью в обход пробки. Надо перебросить к сердцу внутреннюю грудную артерию и сшить ее с коронарной ниже места склеротического сужения. Такой обходной путь называется шунтом. Первый же предложенный Демиховым шунт — маммарокоронарный (от старого латинского названия внутренней грудной артерии — arteria mammaria interna) — оказался самым надежным. Операцию шунтирования нужно выполнять стремительно, не оставляя сердце без питания надолго. Война породила решение этой проблемы: появились сосудосшивающие аппараты. Не было только хирургической больницы, где решатся на подобную операцию. Демихов начал в одиночку. Без денег, связей и медицинского образования. Приехав с фронта в Москву, он устроился преподавать физиологию в Московском пушно-меховом институте, где получил помещение для опытов. Затем разыскал своего однокурсника Арона Гурвича, с которым некогда много спорил об иммунитете. Израненный на войне Гурвич работал в Институте биологической и медицинской химии. Он помог другу — принес с работы морфин для анестезии и поймал в Нескучном саду двух бродячих щенков. 23 февраля 1946 г. сердце одной собаки было пересажено другой, и реципиент прожил с двумя сердцами 15 минут. Это было сделано без гипотермии, аппарата искусственного кровообращения, иммунодепрессантов. Союзники и друзья Демихова Слева: Кристиан Барнард (1922–2001), южноафриканский кардиохирург, сделавший з декабря 1967 г. первую в мире операцию пересадки сердца человеку. В 1960 и 1963 гг. стажировался у Демихова в его лаборатории в Институте скорой помощи им. Склифосовского. Спас лабораторию Демихова от ликвидации в 1967 г., так как сразу же после операции назвал Владимира Петровича своим учителем, хотя выполнял операцию не в технике Демихова. В благодарность за науку прислал Демихову невиданные в СССР носки с эластаном. Разрешение получить посылку из страны апартеида Демихову визировали в КГБ и лично у министра Петровского. Справа: иммунохимик Арон Евсеевич Гурвич (1918–1987), однокурсник и близкий друг Демихова, который первые годы в Москве жил на квартире Гурвича и некоторые операции выполнял там же. Действием и советом Гурвич помогал Демихову до конца своей жизни, принимал участие во многих его операциях. В спорах с Де-миховым отстаивал регенерацию как способ лечения, который в конце концов вытеснит трансплантацию. Оппонент на защите докторской диссертации Демихова (1960) В том же году Демихов сумел пересадить собаке одновременно сердце и легкие, и животное прожило шесть суток. На этом деятельность исследователя в пушно-меховом институте закончилась: начальство сочло, что он занимается ерундой. Но теперь Демихову было с чем идти к самому передовому хирургу России Александру Васильевичу Вишневскому, чье имя до сих пор на слуху благодаря лечебной мази. Демихов увлек старика идеей центра трансплантации и получил экспериментальную лабораторию. В Институте Вишневского было в 1951 г. впервые пересажено сердце, а в 1953-м выполнена первая операция коронарного шунтирования. Пес по кличке Злой остался жив, потому что Демихов и его верный сотрудник Владимир Горяйнов успели соединить артерии за полторы минуты. Вторая такая операция была произведена 1 ноября. Подопытная собака прожила больше семи лет. Операцию засняли на пленку, которую передали в Академию медицинских наук. Светила отмахнулись: какой-то биолог будет их учить! Тогда Демихов стал пропагандировать трансплантацию. Он поступил лектором в общество «Знание» и охотно показывал своих животных журналистам. Главным козырем явилась знаменитая собака с двумя головами: голова маленькой собачки, пришитая на тело большой, существовала за счет чужого сердца и легких больше недели. Обе головы лакали молоко, высовывали языки в жару. Маленькая кусала большую за уши, а большая пыталась то удушить маленькую, то убить ее ударом о батарею. Зато теперь было ясно, что даже голова в ожидании подходящего донорского тела способна жить на временном носителе. Так можно консервировать любой орган. После этого опыта из Минздрава пришел приказ уволить Демихова. Новую работу неожиданно предложил ректор Первого меда Владимир Васильевич Кованов, противник трансплантации и сторонник теории несовместимости тканей донора и реципиента. Зачем он так сделал, стало понятно не сразу. Кованов предложил Демихову оформить результаты опытов как диссертацию, а в 1959 г. взял с собой в Мюнхен. Внимание немцев сразу же переключилось на Демихова. Журнал Stern пригласил его показать на собаке операцию коронарного шунтирования. Из операционной шла трансляция по телевидению в прямом эфире. Демихову предложили работу в западногерманской клинике. На вопрос, как у него дела, наш герой честно отвечал, что ходу не дают, не внедряют даже хирургическое лечение инфаркта. Кованов и академик Борис Васильевич Петровский, руководители делегации советских врачей в Мюнхене, устроили партсобрание. На нем присутствовали все, кроме Демихова (он был беспартийным). Чтобы Демихов ничего не узнал, собрание замаскировали под прогулку. Построившись рядами, врачи по цепочке передавали друг другу мысли выступающих. Кованов заявил, что Демихов якобы собирается остаться и задача коммунистов — этого не допустить. Нужно проинформировать органы, а доверенный товарищ должен выманить окаянного невозвращенца из номера. Это поручили Глебу Михайловичу Соловьёву, самому талантливому из учеников Петровского. Демихов вообще был доверчив, а к одаренным людям особенно. От такого яркого молодого хирурга, как Глеб Михайлович, он не ждал подвоха. Соловьёв соврал, будто другой журнал — Der Spiegel — тоже просит сделать операцию в прямом эфире и сейчас из редакции приедет машина. А машина оказалась посольской: под конвоем кагэбэшников мнимый невозвращенец отправился в Москву. Из-за угла ход операции лично наблюдали Петровский и Кованов. А потом они втроем с Соловьёвым отправились отметить удачу в ту самую пивную, где Гитлер некогда провозгласил создание своей партии. Демихова едва не посадили. Спас его двоюродный брат — служивший в Генштабе генерал Сергей Матвеевич Штеменко, который во время войны был личным докладчиком Сталина, а до 1957 г. возглавлял ГРУ. Владимир Петрович остался невыездным, но это его не так уж и заботило: он готовил диссертацию. Здесь-то и проявились истинные намерения Кованова: оказывается, ректор должен быть указан как источник основных идей работ Демихова и как соавтор его монографий. На это Демихов не пошел. Он перевелся в Институт имени Склифосовского, далекий от академических интриг, и продолжил свои опыты в тамошнем морге. Его книга «Пересадка жизненно важных органов в эксперименте» (1960) — первый учебник по трансплантологии — была мгновенно переведена на английский.