R., Syddall, H. E., Andrew, R., Wood, P. J., Whorwood, C. B., Phillips, D. I., “Altered control of cortisol secretion in adult men with low birth weight and cardiovascular risk factors,” Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 86 (2001): 245. Низкий вес при рождении предсказывает риск диабета и гипертонии во взрослом возрасте: Levitt, N. S., Lambert, E. V., Woods, D., Hales, C. N., Andrew, R., Seckl, J. R., “Impaired glucose tolerance and elevated blood pressure in low birth weight, nonobese, young South African adults: early programming of cortisol axis,” Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 85 (2000): 4611. Стр. 115. Величина этих эффектов импринтинга: Hales and Barker, “Type 2 (noninsulin dependent) diabetes,” Diabetologia, op. cit.; Leon, D., Lithell, H., Vagero, D., Loupilova, L., Mohsen, R., Berglund, L., Lithell, U., McKeigue, P., “Reduced fetal growth rate and increased risk of death from ischaemic heart disease: cohort study of 15,000 Swedish men and women born 1915-29,” British Medical Journal 317 (1998): 241. Сноска. Ravelli, A. J., van der Meulen, J., “Absence of an imprinting effect of fetuses from the Siege of Leningrad,” The Lancet 351 (1998): 173. Стр. 115. Эмбриональное программирование уровней глюкокортикоидов у взрослых: Lesage, J., Dufourmy, L., Laborie, C., Bernet, F., Blondeau, B., Avril, I., Breant, B. , Dupouy, J., “Perinatal malnutrition programs sympathoadrenal and HPA axis responsiveness to restraint stress in adult male rats,” Journal of Neuroendocrinology 14 (2002): 135; Huizink, A., Mulder, E., Buitelaar, J., “Prenatal stress and risk for psychopathology: specific effects or induction of general susceptibility?” Psychological Bulletin 130 (2002): 115; Welberg, L., Seckl, J., “Prenatal stress, glucocorticoids, and the programming of the brain,” Journal of Neuroendocrinology 13 (2001): 113. Этот эффект поддерживается выделением глюкокортикоидов у матерей: Matthews, S., “Antenatal glucocorticoids and programming of the developing CNS,” Pediatric Research 47 (2000): 291; Uno, H., Lohmiller, L., Thieme, C., Kemnitz, J., Engle, M., Roecker, E. , Farrell, P., “Brain damage induced by prenatal exposure to dexamethasone in fetal rhesus macaques; I. Hippocampus,” Developmental Brain Research 53 (1990): 157. Стр. 115. Пренатальное программирование уровней глюкокортикоидов у взрослых людей: Clark, P., “Programming of the HPAaxis and the fetal origins of adult disease hypothesis,” European Journal of Pediatrics 157 (1998): S7. Оно ухудшается при преждевременном рождении: Kajantie, E., Phillips, D., Andersson, S., Barker, D. , Dunkel, L., Forsen, T., Osmond, C., Tuominen, J., Wood, P., Eriksson, J., “Size at birth, gestational age and cortisol secretion in adult life: foetal programming of both hyper- and hypocortisolism?” Clinical Endocrinology 57 (2002): 635. Стр. 115. Эмбриональное программирование риска метаболического синдрома: Dodic, M., Peers, A., Coghlan, J., Wintour, M., “Can excess glucocorticoid, in utero, predispose to cardiovascular and metabolic disease in middle age?” Trends in Endocrinology and Metabolism 10 (1999): 86; Dodic, M., Moritz, K., Koukoulas, I., Wintour, E., “Programmed hypertension: kidney, brain or both?” Trends in Endocrinology and Metabolism 13 (2002): 405; Welberg and Seckl, “Prenatal stress, glucocorticoids, and the programming of the brain,” Journal of Neuroendocrinology, op. cit. Стр. 116. Эмбриональное программирование репродуктивной способности взрослых: Charmandari, E., Kino, T., Souvatzoglou, E., Chrousos, G., “Pediatric stress: hormonal mediators and human development,” Hormone Research 59 (2003): 161; Huizink et al., “Prenatal stress and risk,” Psychological Bulletin, op. cit. Стр. 116. Эмбриональное программирование состояния тревожности во взрослом возрасте: Matthews, op. cit.; Welberg and Seckl, op. cit., Huizink et al., op. cit. Больше способствующего тревоге нейротрансмиттера, меньше рецепторов антитревоги: Avishai-Eliner, S., Brunson, K., Sandman, C., Baram, T., “Stress-out, or in (utero),” Trends in Neuroscience 25 (2002): 518; Teicher, M., Andersen, S., Plcari, A., Anderson, C., Navalta, C., Kim, D., “The neurobiological consequences of early stress and childhood maltreatment,” Neuroscience and Biobehavioral Reviews 27 (2003): 33. Стр. 117. Программирование функции мозга: Vallee, M., Maccari, S., Dellu, F., Simon, H. , Le Moal, M., Mayo, W., “Long-term effects of prenatal stress and postnatal handling on age-related glucocorticoid secretion and cognitive performance: a longitudinal study in the rat,” European Journal of Neuroscience 11 (1999): 2906; Lou, H., Hansen, D., Nordentoft, M., Pryds, O., Jensen, F., Nim, J., Hemmingsen, R., “Prenatal stressors of human life affect fetal brain development,” Developmental Medicine and Child Neurology 36 (1994): 826; Coe, C. L., Kramer, M., Czeh, B., Gould, E., Reeves, A. J., Kirschbaum, C. , Fuchs, E., “Prenatal stress diminishes neurogenesis in the dentate gyrus of juvenile rhesus monkeys,” Biological Psychiatry 54 (2003): 1025; Mathew, S. J., Shungu, D. C., Mao, X., Smith E. L., Perera, G. M., Kegeles, L. S., Perera, T., Lisanby, S. H., Rosenblum, L. A., Gorman, J. M., Coplan, J. D., “A magnetic resonance spectroscopic imaging study of adult nonhuman primates exposed to early-life stressors,” Biological Psychiatry 4 (2003): 727. Стр. 118. Последствия программирования для нескольких поколений: Lumey, L., “Decreased birth weights in infants after maternal in utero exposure to the Dutch famine of 1944-1945,” “Paeditra perinatal,” Epidemology 6 (1992): 240; Van Assche, F. , and Aerts, L., “Long-term effect of diabetes and pregnancy in the rat,” Diabetes 34 (1985) : 116; Laychock, S., Vadlamudi, S., Patel, M., “Neonatal rat dietary carbohydrate affects pancreatic islet insulin secretion in adults and progeny,” American Journal of Physiology 269 (1995): E739-744; Marx, J., “Unraveling the causes of diabetes,” Science 296 (2002): 686. Стр. 119. Последствия разлучения с матерями: Hunt, R., Ladd, C., Plotsky, P., “Maternal deprivation,” in Fink, G., ed., Encyclopedia of Stress (San Diego: Academic Press, 2000), vol. 2, 699. Bennett, A., Lesch, K., Heils, A., Loing, J., Lorenz, J., Shoaf, S., Champoux, M., Suomi, S., Linnoila, M., Higley, J., “Early experience and serotonin transporter gene variation interact to influence primate CNS function,” Molecular Psychiatry 7 (2002): 118; Liu, D., Diorio, J., Tannenbaum, B., Caldji, C., Francis, D. , Feedman, A., Sharma, S., Pearson, D., Plotsky, P., Meaney, J., “Maternal care, hippocampal glucocorticoid receptors, and HPA responses to stress,” Science 277 (1997): 1659. Об исследовании, показывающем, что социальная изоляция у новорожденных крыс снижает образование новых нейронов, см.: Lu, L., Bao, G., Chen, H., Xia, P., Fan, X., Zhang, J., Pei, G., Ma, L., “Modification of hippocampal neurogenesis and neuroplasticity by social environments,” European Journal of Neuroscience 183 (2003): 600. Стр. 120. Ранняя травма повышает риск синдрома раздраженного кишечника у людей: Murison, R., “Gastrointestinal effects,” in Fink, G., ed., Encyclopedia of Stress (San Diego: Academic Press, 2000), vol. 2, 191. О румынских детских приютах: Gunnar, M., Mirison, S., Chisholm, K., Schuder, M., “Salivary cortisol levels in children adopted from Romanian orphanages,” Development and Psychopathology 13 (2001): 611. Плохое обращение с детьми: de Bellis, M., Thomas, L., “Biologic findings of PTSD and child maltreatment,” Current Psychiatry Reports 5 (2003): 108; Carrion, V., Weems, C., Ray, R., Glaser, B., Hessl, D., Reiss, A., “Diurnal salivary cortisol in pediatric PTSD,” Biological Psychiatry 51 (2002): 575. Стр. 121. Краткие обзоры развития карликовости под влиянием стресса и неспособности к нормальному росту можно найти в любом учебнике по эндокринологии и педиатрии. Относительно недавнее сжатое изложение этих вопросов можно найти в Green, W., Campbell, M., and David, R., “Psychosocial dwarfism: a critical review of the evidence,” Journal of the American Academy of Child Psychiatry 23 (1984): 1. Несколько устаревший, но интересный отчет см. в Gardner, L., “Deprivation dwarfism,” Scientific American 227 (1972): 76. Конкретное обсуждение недостатков умственного развития у таких детей можно найти в Dowdney, L., Skuse, D., Heptinstall, E., Puckering, C., and Zur-Szpiro, S., “Growth retardation and developmental delay amongst inner-city children,” Journal of Child Psychology and Psychiatry 28 (1987): 529. Демонстрация того, что удаление детей, плохо растущих под влиянием стресса, из их стрессовой среды нормализует их рост и выработку гормонов роста: Albanese, A., Hamill, G., Jones, J., Skuse, D., Matthews, D., and Stanhope, R., “Reversibility of physiological growth hormone secretion in children with psychosocial dwarfism,” Clinical Endocrinology 40 (1994): 687. Стр. 122. Ускоренный рост после замедленного роста, вызванного стрессом: Boersma, B., and Wit, J., “Catch-up growth,” Endocrine Reviews 18 (1997): 646. Стр. 123. Довольно согласованные версии истории о короле Фредерике рассказываются многими его биографами, включая Kingston, T., “History of Frederick the Second, Emperor of the Romans” (Cambridge, England: Macmillan, 1862), Allshorn, L., “Stupor Mundi: The Life and Times of Frederick II, Emperor of the Romans, King of Sicily and Jerusalem 1194-1250” (London: Martin Secker, 1912), and Kantorowicz, E. , “Frederick the Second, 1194-1250” (London: Constable, 1931). Высказывание Салимбене взято из Montagu, A., “Touching: The Human Significance of the Skin” (New York: Harper and Row, 1978). Стр. 123. Рассказ о двух приютах для сирот: Widdowson, E., “Mental contentment and physical growth,” The Lancet (16 June 1951): 1316. Информация о пугающих показателях выживания в приютах заимствована из Chapin, H., “A plea for accurate statistics in children’s institutions,” Transactions of the American Pediatric Society 27 (1915) : 180. Цитата взята из Gardner, L., “Deprivation dwarfism,” Scientific American 227 (1972): 76. Стр. 125. Дж. М. Барри и карликовость, вызванная стрессом: дискуссию о Барри, которая настолько захватила мое внимание в студенческие годы, можно найти в Martin, J., and Reichlin, S., “Clinical Neuroendocrinology,” 1st ed. (Philadelphia: Davis Company, 1977). Я особенно благодарен Сеймуру Рейхлину, одному из столпов эндокринологии и моему тогдашнему учителю, за то, что я смог запомнить этот источник. При работе над этой книгой я решил прочитать о Барри немного больше. Я с удивлением обнаружил большое число биографий Барри; этот практически неизвестный ныне человек был когда-то самым популярным писателем и драматургом в Великобритании. Детали его жизни являются одновременно и очаровательными, и гротескными. Он всю жизнь ощущал привязанность к своей матери и постоянно пытался завоевать ее любовь. В одном замечательном отрывке, который отражает и его эдипову тягу к матери, и его патологическое отождествление с ней, он предсказывал, что в его более поздние годы, «когда возраст должен затемнить мой разум, а прошлое покроет ночной тенью дорогу настоящего, я верю, что я буду видеть не мою юность, а ее, не мальчика, хватающегося за юбку матери и кричащего “Подожди, пока я стану мужчиной, и ты будешь возлежать на мягких пуховых перинах», но маленькую девочку в розовом платьице и белом переднике». Он также всю жизнь был одержим маленькими мальчиками, и личные записи содержат отрывки, раскрывающие его склонность к садомазохизму и педофилии. Что, возможно, является самым удивительным, так это превращение Барри из патетического и полного сочувствия одиночки в молодом возрасте в человека, далекого от сочувствия к людям и склонного к манипулированию ими в зрелые годы, и все потому, что успех его сочинений обеспечил ему власть и богатство, позволяющие разрушать жизни тех, кто находился вокруг него. Когда он состарился, стал одиноким и бездетным, он изобрел способ вмешиваться в жизни молодых пар, проявляя себя сначала как щедрый благодетель, а затем постепенно занимая в них все более доминирующее положение, и особенно в судьбах сыновей в таких семьях (один такой мальчик по имени Питер Дэвис стал прообразом Питера Пэна; он ненавидел дружеские связи всю свою взрослую жизнь и, вероятно, не будучи никак привязанным к людям, бросился под поезд лондонской подземки в возрасте 63 лет). В качестве самой интересной биографии Барри (из которой была взята приведенная здесь цитата) я рекомендую Birkin, A., “J. M. Barrie and the Lost Boys” (London: Constable, 1979). Также ознакомьтесь со следующим элегическим сочинением: Lurie, Alison, “The boy who couldn’t grow up,” New York Review of Books (6 February 1975): 11. Стр. 125. В дополнение к данным выше ссылкам, касающимся клинических профилей детей с различными синдромами депривации, в следующих материалах можно найти эндокринологические объяснения нарушений роста: chapter 20 (Rose, R. “Psychoendocrinology”’) in Wilson, J., and Foster, D., eds., “Williams Textbook of Endocrinology,” 7th ed. (Philadelphia: Saunders, 1985); Reichlin, S. “Prolactin and growth hormone secretion in stress,” in Chrousos, G., Loriaux, D., and Gold, P., eds., “Mechanisms of Physical and Emotional Stress” (New York: Plenum Press, 1988). Кроме того, в них обсуждаются различия между регулированием гормона роста у взрослых и у детей, а также у приматов и людей в сравнении с грызунами. Стр. 126. Данные об обследованиях ребенка, у которого произошло замедление роста под влиянием стресса, вызванного отъездом в отпуск его няни, получены из Saenger, P., Levine, L., Wiedemann, E., Schwartz, E., Korth-Schutz, S., Pareira, J., Heinig, B., and New, M., “Somatomedin and growth hormone in psychosocial dwarfism,” Padiatrie undPadologie (1977): supp. 5, 1. Стр. 127. Обзор регулирования факторов роста с помощью психологических факторов см. в Schanberg, S., Evoniuk, G., and Kuhn, C., “Tactile and nutritional aspects of maternal care: specific regulators of neuroendocrine function and cellular development,” Proceedings of the Society for Experimental Biology and Medicine 175 (1984): 135. Информацию о требовании активного контакта с матерью для нормализации уровней гормона роста у маленьких крысят можно найти в Kuhn, C., Paul, J., and Schanberg, S., “Endocrine responses to mother-infant separation in developing rats,” Developmental Psychobiology 23 (1990): 395. Обсуждение влияния разлучения с матерью на уровни глюкокортикоидов см. в вышеназванной работе Куна, а также в более ранней работе Stanton, M., Guitierrez, Y., and Levine, S., “Maternal deprivation potentiates pituitary-adrenal stress responses in infant rats,” Behavioral Neuroscience 102 (1988): 692. Классическая демонстрация эффектов ухаживания за новорожденными крысами на скорость их роста описывается в каждом из следующих трех отчетов: Denenberg, V., and Karas, G., “Effects of differential handling upon weight gain and mortality in the rat and mouse,” Science 130 (1959): 629; “Interactive effects of age and duration of infantile experience on adult learning,” Psychological Reports 7 (1960): 313; “Interactive effects of infant and adult experience upon weight gain and mortality in the rat,” Journal of Comparative and Physiological Psychology 54 (1961): 658. Стр. 128. О важности ласковых прикосновений для развития крыс см. в Hofer, M., “Relationships as regulators,” Psychosomatic Medicine 46 (1984): 183. Стр. 128. О важности физических контактов с недоношенными младенцами см. в Field, T., Schanberg, S., Scarfidi, F., Bauer, C., Vega-Lahr, N., Garcia, R., Nystrom, J., and Kuhn, C., “Tactile/kinesthetic stimulation effects on preterm neonates,” Pediatrics 77 (1986): 654, а также в Scarfidi, F., Field, T., Schanberg, S., Bauer, C., Vega-Lahr, N., Garcia, R., Poirier, J., Nystrom, J., and Kuhn, C., “Effects of tactile-kinesthetic stimulation on the clinical course and sleep-wake behavior of preterm infants,” Infant Behavior and Development 9 (1986): 71. Сходный эксперимент был выполнен несколькими годами ранее в более ограниченном виде с привлечением всего пяти младенцев, о чем сообщается в Sokoloff, N., Yaffe, S., Weintraub, D., and Blase, G., “Effects of handling on the subsequent development of premature infants,” Developmental Psychology 1 (1969): 765. На это исследование их вдохновили работы пионеров в этой области биолога Рене Шпитца и знаменитого педиатра Берри Бразелтона. Оценка размера сэкономленных средств в $1 млрд основывается (очень приблизительно) на следующем анализе. В федеральном отчете за 1987 г. (“Neonatal Intensive Care for Low Birthweight Infants: Costs and Effectiveness,” Health Technology Case Study 38, Office of Technology Assessment, Washington, D. C.) сообщалось о 150 000-200 000 младенцах, ежегодно попадающих в отделения интенсивной терапии для новорожденных, из которых около 20% имели очень малый вес (менее 1,4 килограмма). Средняя продолжительность пребывания в таких отделениях для этой наиболее уязвимой группы составляла 48 дней, что обходилось в $41 000 в расчете на одного младенцев; для остальных 80% среднее время пребывания составляло 28 дней и обходилось в $24 000 на одного младенца. Таким образом, общие затраты на госпитализацию составляли более $5 млрд, если брать среднее время пребывания в больнице приблизительно равное 32 дням (средневзвешенное значение для двух разных групп). В результате среднее сокращение времени пребывания в больнице на одну неделю обеспечивает сокращение общего времени пребывания в больнице примерно на 20% и (полагая, возможно, ошибочно, что стоимость нахождения в больнице остается со временем постоянной) сокращение расходов примерно на $1 млрд. Здесь не учитывается экономия значительных затрат на амбулаторное лечение, продолжающееся от нескольких месяцев до нескольких лет, для пациентов после выписки (Blackman, J., “Neonatal intensive care: is it worth it?” Pediatric Clinics of North America, 38, no. 6 [1991]). Стр. 130. Способность глюкокортикоидов (и стресса) стимулировать выделение гормона роста у людей в краткосрочном периоде, но задерживать его в долгосрочном периоде, рассматривается в Thakore, J., and Dinan, T., “Growth hormone secretion: the role of glucocorticoids,” Life Sciences 55 (1994): 1083. Стр. 131. Кросскультурные исследования стрессогенности воспитательных ритуалов: Landauer, T., and Whiting, J., “Infantile stimulation and adult stature of human males,” American Anthropologist 66 (1964): 1007. Сходная тема возникает из их более поздних исследований, показывающих, что физический стрессор иммунизации (и последующего краткого недомогания) детей до двух лет приводит к увеличению роста этих детей по достижении взрослого возраста. Исследование проводилось на группе американских детей в 1930-х гг., когда прививочные кампании не носили массового характера: Whiting, J., Landauer, T., and Jones, T., “Infantile immunization and adult stature,” Child Development 39 (1968): 59. Стр. 133. Одиночная порция глюкокортикоидов идет на пользу: “Antenatal Corticosteroids Revisited: Repeat Courses,” NIH Consensus Statement Online 17 (1718 August 2000): 1-10. Стр. 134. Критика важности концепции заболеваний взрослых фетального происхождения (ЗВФП): Zimmel, P., Alberti, K., Shaw, J., “Global and societal implications of the diabetes epidemic,” Nature 414 (2001): 782. Стр. 134. Обратимость эффектов ЗВФП: Maccari, S., Piazza, P., Kabbaj, M., Barbazanges, A., Simon, H., Le Moal, M., “Adoption reverses the long-term impairment in glucocorticoid feedback induced by prenatal stress,” Journal of Neuroscience 15 (1995) : 110. Стр. 134. Small, M., «Our Babies, Ourselves» (New York: Anchor Books, 1999). Стр. 135. Большинство базовых учебников по физиологии содержат описания роста и резорпции костей у взрослых и гормональной регуляции этих процессов. Ясное изложение этой темы можно найти в Rhoades, R., and Pflanzer, R., Human Physiology (Philadelphia: Saunders College Publishing, 1989). Хороший современный анализ того, как глюкокортикоиды вызывают остеопороз: Canalis, E., “Mechanisms of glucocorticoid action in bone: implications to glucocorticoid-induced osteoporosis,” Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 81 (1996): 3441. Первый отчет о переломах костей у пациентов с синдромом Кушинга был представлен, разумеется, самим доктором Харви Кушингом: “The basophil adenomas of the pituitary body and their clinical manifestations as basophilism,” Bulletin of the Johns Hopkins Hospital 1 (1932): 137. Отчет о том, как пациенты, которых лечат с помощью глюкокортикоидов от конкретной болезни (в данном случае астмы), заболевают остеопорозом: Adinoff, A., and Hollister, J., “Steroidinduced fractures and bone loss in patients with asthma,” New England Journal of Medicine 309 (1983): 265. Прочный социальный стресс ассоциируется со снижением массы костной ткани у самок приматов: Kaplan, J., and Manuck, S., “Behavioral and evolutionary considerations in predicting disease susceptibility in nonhuman primates,” American Journal of Physical Anthropology 78 (1989): 250; and Shively, C., Jayo, M., Weaver, D., and Kaplan, J., “Reduced vertebral bone mineral density in socially subordinate female cynomolgus macaques,” American Journal of Primatology 24 (1991): 135. Стр. 136. Сноска. Джон Фицджеральд Кеннеди и глюкокортикоиды: Dallek, R., Atlantic Monthly (December 2002). Стр. 137. Обсуждение практик воспитания детей можно найти в Montagu, A., “Touching: The Human Significance of the Skin,” op. cit. Авторитетным «экспертом», выступавшим против таких ненаучных практик, как качание младенцев на руках, был доктор Лютер Холт, профессор педиатрии Колумбийского университета и автор книги “The Care and Feeding of Children” (East Norwalk, Conn.: Appleton- Century), которая выдержала пятнадцать изданий в 1894-1915 гг. Обсуждение влияния такой воспитательной политики на детскую медицину см. в Sapolsky, R., “How the other half heals,” Discover (April 1998): 46. Стр. 138. Вот некоторые труды Харлоу: “The nature of love,” American Psychologist 13 (1958): 673. Более подробные отчеты о его работе можно найти в Harlow, H., and Zimmerman, R., “Affectional responses in the infant monkey,” Science 130 (1959): 421; Harlow, H., Harlow, M., Dodsworth, R., and Arling, G., “Maternal behavior of rhesus monkeys deprived of mothering and peer associations in infancy,” Proceedings of the American Philosophical Society 110 (1966): 58. Сноска. Deborah Blum, “Love at Goon Park: Harry Harlow and the Science of Affection” (New York: Perseus, 2002). Глава 7. Секс и репродуктивная система Стр. 141. Основы мужской репродуктивной эндокринологии и влияния различных гормональных изменений, вызываемых стрессом, на репродуктивную функцию рассматриваются в большинстве базовых учебников. Общие обзоры мужской репродуктивной физиологии в условиях стресса: Rivier, C., “Luteinizing- hormone-releasing hormone, gonadotropins, and gonadal steroids in stress,” Annals of the New York Academy of Sciences 771 (1995): 187; Negro-Vilar, A., “Stress and other environmental factors affecting fertility in men and women: overview,” Environmental Health Perspectives 101 (1993): S2, 59. Стр. 141. Несколько оригинальных работ, показывающих, как физические стрессоры (такие, как хирургические операции, лишение возможности двигаться, сильная засуха на территории обитания группы приматов, неожиданное падение в воду) подавляют гормоны мужской репродуктивной системы: Bardin, C., and Peterson, R., “Studies of androgen production by the rat: Testosterone and androstenedione content of blood,” Endocrinology 80 (1967): 38; Free, M., and Tillson, S., “Secretion rate of testicular steroids in conscious and halothane-anesthetized rat,” Endocrinology 93 (1973): 874; Matsumoto, K., Takeyasu, K., Mizutani, S., Hamanaka, Y., and Uozumi, T., “Plasma testosterone levels following surgical stress in male patients,” Acta Endocrinology 65 (1970): 11; Sapolsky, R., “Endocrine and behavioral correlates of drought in the wild baboon,” American Journal of Primatology 2 (1986): 217. Несколько недавних работ: Jain, S., Bruot, B., and Stevenson, J., “Cold swim stress leads to enhanced splenocyte responsiveness to concanavalin A, decreased serum testosterone, and increased serum corticosterone, glucose and protein,” Life Sciences 59 (1996): 209; Ellison, P., and Panter-Brick, G., “Salivary testosterone levels among Tamang and Kami males of central Nepal,” Human Biology 68 (1996): 955. Стр. 143. Психологические стрессоры также подавляют эти гормоны, примеры приводятся ниже. Снижение социального ранга у самцов приматов: Rose, R., Bernstein, I., and Gordon, T., “Consequences of social conflict on plasma testosterone levels in rhesus monkeys,” Psychosomatic Medicine 37 (1975): 50; Mendoza, S., Coe, C., Lowe, E., and Levine, S., “The physiological response to group formation in adult male squirrel monkeys,” Psychoneuroendocrinology 3 (1979): 221. Трудная задача научения для приматов: Mason, J., Kenion, C., and Collins, D., “Urinary testosterone response to 72-hour avoidance sessions in the monkey,” Psychosomatic Medicine 30 (1968): 721. Первый прыжок с парашютом: Davidson, J., Smith, E., and Levine, S., “Testosterone,” in Ursin, H., Baade, E., and Levine, S., eds., “Psychobiology of Stress” (New York: Academic Press, 1978), 57. Социальная нестабильность для приматов: Sapolsky, R., “Endocrine aspects of social instability in the olive baboon,” American Journal of Primatology 5 (1983): 365; Curtin, F., and Steimer, T., “Lower sex hormones in men during anticipatory stress,” NeuroReport 7 (1996): 3, 101. Эффекты подавления уровней тестотеронов в результате обучения в Училище по подготовке офицеров: Kreuz, L., Rose, R., and Jennings, J., “Suppression of plasma testosterone levels and psychological stress,” Archives of General Psychiatry 26 (1972): 479. В недавней статье содержится удивительный пример подавления репродуктивной функции под влиянием сочетания физических и психологических стрессоров в одной популяции диких животных. Группа слонов-самцов в одном из национальных парков в Африке осиротела в раннем детстве из-за действий браконьеров и поэтому росла, не имея перед глазами ролевых моделей. Повзрослев, они стали вести себя очень агрессивно и проявлять гиперсексуальность (они пытались спариваться со всеми существами подходящих размеров, включая носорогов). Поэтому к этой обследуемой группе присоединили несколько взрослых слонов, чтобы они утихомирили разошедшийся молодняк: Slotow, R., Van Dyk, G., Poole, J., Page, B., Klocke, A., “Older bull elephants control young males,” Nature 408 (2000): 425. Стр. 143. Опиаты и подобные опиоидам гормоны (например, бета-эндорфин) блокируют выделение рилизинг-фактора лютеинизирующего гормона (РФЛГ): Delitala, G., Devilla, L., and Arata, L., “Opiate receptors and anterior pituitary hormone secretion in man. Effect of naloxone infusion,” Acta Endocrinology (Copenhagen) 97 (1981): 150; Jacobs, M., and Lightman, S., “Studies in the opioid control of anterior pituitary hormones,” Journal of Physiology (London) 300 (1980): 53; Rasmussen, D., Liu, J., Wolf, P., and Yen, S., “Endogenous opioid regulation of gonadotropin-releasing hormone release from the human fetal hypothalamus in vitro,” Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 57 (1983): 881; Hulse, G., and Coleman, G., “The role of endogenous opioids in the blockade of reproductive function in the rat following exposure to acute stress,” Pharmacology, Biochemistry, and Behavior 19 (1983): 795. Физические упражнения стимулируют выделение бета-эндорфина: Colt, E., Wardlaw, S., and Frantz, A., “The effect of running on plasma beta-endorphin,” Life Science 28 (1981) : 1637. Интересную демонстрацию потенциала этого выделения для ослабления репродуктивной функции см. в McArthur, J., Bellen, B., Beitins, T., Pagaon, M., Badger, T., and Klibanski, A., “Hypothalamic amenorrhea in runners of normal body composition,” Endocrine Research Communications 7 (1980): 13. В этом эксперименте участвовала бегунья с низкими уровнями лютеинизирующего гормона (ЛГ), у которой была замечена аменорея; когда ей давали лекарство (налоксон), которое блокировало действие бета-эндорфина, уровни ЛГ повышались. Также см. Samuels, M., Sanborn, C., Hofeldt, F., and Robbins, R., “The role of endogenous opiates in athletic amenorrhea,” Fertility and Sterility 55 (1991): 507. Умеренный объем физических упражнений стимулирует уровни тестостерона: Elias, M., “Cortisol, testosterone and testosterone-binding globulin responses to competitive fighting in human males,” Aggressive Behavior 7 (1981): 215. Напротив, длительные тяжелые упражнения подавляют систему: Dessypris, A., Kuoppasalmi, K., and Adlercreutz, H., “Plasma cortisol, testosterone, androstenedione and luteinizing hormone (LH) in a non-competitive marathon run,” Journal of Steroid Biochemistry 7 (1976): 33; MacConnie, S., Barkan, A., Lampman, R., Schorok, M., and Beitins, I., “Decreased hypothalamic gonadotropin releasing hormone secretion in male marathon runners,” New England Journal of Medicine 315 (1986): 411; Grandi, M., and Celani, M., “Effects of football on the pituitary-testicular axis: differences between professional and non-professional soccer players,” Experimental and Clinical Endocrinology 96 (1990): 253; De Souza, M., Arce, J., Pescatello, L., Scherzer, H., and Luciano, A., “Gonadal hormones and semen quality in male runners: a volume threshold effect of endurance training,” International Journal of Sports Medicine 15 (1994): 383. Нарушения в глюкокортикоидной функции у мужчин, которые выполняют много тяжелых упражнений: Duclos, M., Corcuff, J., Pehourcq, F., Tabarin, A., “Decreased pituitary sensitivity to glucocorticoids in endurance-trained men,” European Journal of Endocrinology 144 (2001): 363. Подобным образом большие объемы физических нагрузок подавляют репродуктивную физиологию женщин. Например, у много репетирующих девочек-бале- рин наблюдается задержка наступления полового созревания: Warren, M., “The effects of exercise on pubertal progression and reproductive function in girls,” Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 51 (1980): 1150; Frisch, R., Wyshak, G., and Vincent, L., “Delayed menarche and amenorrhea in ballet dancers,” New England Journal of Medicine 303 (1980): 17; Bale, P., Doust, J., and Dawson, D., “Gymnasts, distance runners, anorexics: body composition and menstrual status,” Journal of Sports Medicine and Physical Fitness, 36 (1996): 49. Аменорея возникает у женщин, которые много тренируются: Kiningham, R., Apgar, B., and Schwenk, T., “Evaluation of amenorrhea,” American Family Physician 53 (1996): 1185; Dale, E., Gerlach, D., and Wilhite, A., “Menstrual dysfunction in distance runners,” Obstetrics and Gynecology 54 (1996) : 47. В таких случаях степень дисфункции прочно связывается с массой тела или содержанием жиров в организме: Sanborn, C., Martin, B., and Wagner, W., “Is athletic amenorrhea specific to runners?” American Journal of Obstetrics and Gynecology 143 (1982): 859; Shangold, M., and Levine, H., “The effect of marathon training upon menstrual function,” American Journal of Obstetrics and Gynecology 143 (1982) : 862. Примеры увеличения степени аменореи почти на 50%: Buskirk, E., Mendez, J., Durfee, S., “Effects of exercise on the body composition of women,” Seminars in Reproductive Endocrinology 3 (1985): 9; Shangold, M., “Exercise and amenorrhea,” Seminars in Reproductive Endocrinology 3 (1985): 35. Несколько других эффектов чрезмерной физической нагрузки. Умеренное количество физических упражнений повышает плотность костей, особенно тех, которые наиболее активно задействованы в выполнении этих упражнений: Nilsson, B., and Westlin, N., “Bone density in athletes,” Clinical Orthopedics 77 (1971): 179; Lanyon, L., “Bone loading, exercise, and the control of bone mass; the physiological basis for the prevention of osteoporosis,” Bone 6 (1989): 19. Тем не менее чрезмерные объемы упражнений могут придать этой тенденции обратное направление: вызвать истончение костей, повысить риск остеопороза, сколиоза и стрессовых переломов: Myburgh, K., Hutchins, J., Fataar, A., Hough, S., and Koakes, T., “Low bone density is an etiologic factor for stress fractures in athletes,” Annals of Internal Medicine 113 (1990): 754; Drinkwater, B., Nilson, K., and Chesnut, C., “Bone mineral content of amoenorrheic and eumenorrheic athletes,” New England Journal of Medicine 311 (1984): 277; Marcus, R., Cann, C., Madvig, P., Minkoff, J., Goddard, M., Bayer, M., Martin, M., Gaudiani, L., Haskell, W., and Genant, H., “Menstrual function and bone mass in elite women distance runners: endocrine and metabolic factors,” Annals of Internal Medicine 102 (1985): 158; Barrow, G., and Saha, S., “Menstrual irregularity and stress fractures in collegiate female distance runners,” American Journal of Sports Medicine 16 (1988): 209. То же самое происходит у спортсменов-мужчин: Bennell, K., Brukner, P., and Malcolm, 5., “Effect of altered reproductive function and lowered testosterone levels on bone density in male endurance athletes,” British Journal of Sports Medicine 30 (1996): 205. У спортсменок, не достигших периода половой зрелости, также имеется риск развития сколиоза: Warren, M., Brooks-Gunn, J., Hamilton, J., Warren, L., and Hamilton, G. , “Scoliosis and fractures in young ballet dancers: relation to delayed menarche and secondary amenorrhea,” New England Journal of Medicine 314 (1986): 1348. Такие вредные эффекты могут возникать отчасти из-за высоких уровней глюкокортикоидов, наблюдаемых у много тренирующихся спортсменов: Luger, A., Deuster, P., Kyle, S., Gallucci, W., Montgomery, L., Gold, P., Loriaux, L., and Chrousos, G. , “Acute hypothalamicpituitary-adrenal responses to the stress of treadmill exercise,” New England Journal of Medicine 316 (1987): 1309; Willaneuva, A., Schlosser, C., Hopper, B., Liu, J., Hoffman, D., and Rebar, R., “Increased cortisol production in women runners,” Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 63 (1986): 133; Loucks, A., Mortola, J., Girton, L., and Yen, S., “Alterations in the hypothalamic-pituitary-ovarian and the hypothalamic-pituitary-adrenal axes in athletic women,” Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 68 (1989): 402. Эти случаи убедительно подтверждают повышение уровней этих гормонов. Стр. 143. Глюкокортикоиды воздействуют на гипофиз и яичники, блокируя выделение соответственно ЛГ и тестостерона: Cummings, D., Quigley, M., and Yen, 5., “Acute suppression of circulating testosterone levels by cortisol in men,” Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 57 (1983): 671; Bambino, T., and Hseuh, A., “Direct inhibitory effect of glucocorticoids upon testicular luteinizing hormone receptors and steroidogenesis in vivo and in vitro,” Endocrinology 108 (1981): 2142; Johnson, B., Welsh, T., and Juniewicz, P., “Suppression of luteinizing hormone and testosterone secretion in bulls following adrenocorticotropin hormone treatment,” Biology of Reproduction 26 (1982): 305; Vierhapper, H., Waldhausl, W., and Nowotny, P., “Gonadotropin-secretion in adrenocortical insufficiency: impact of glucocorticoid substitution,” Acta Endocrinology (Copenhagen) (1982): 580; Sapolsky, R., “Stress- induced suppression of testicular function in the wild baboon: role of glucocorticoids,” Endocrinology 116 (1985): 2273. Однако вызываемое стрессом подавление репродуктивной функции не обязательно включает КРГ: Jeong, K., Jacobson, L., Widmaier, E., Majzoub, J., “Normal suppression of the reproductive axis following stress in CRH-deficient mice,” Endocrinology 140 (1999): 1702. Пролактин оказывает тормозящий эффект на разных этапах работы мужской репродуктивной системы: Bartke, A., Smith, M., Michael, S., Peron, F., and Dalterio, 5., “Effects of experimentallyinduced chronic hyperprolactinemia on testosterone and gonadotropin levels in male rats and mice,” Endocrinology 100 (1977): 182; Bartke, A., Goldman, B., Bex, F., and Dalterio, S., “Effects of prolactin on pituitary and testicular function in mice with hereditary prolactin deficiency,” Endocrinology (1977): 1760; McNeilly, A., Sharpe, R., and Fraser, H., “Increased sensitivity to the negative feedback effect of testosterone induced by hyperprolactinemia in the adult male rat,” Endocrinology 112 (1983): 22. Стр. 145. Хороший краткий обзор основ механизмов эрекции и эякуляции можно найти в Previte, J., “Human Physiology” (New York: McGraw-Hill, 1983). Более подробное изложение см. в Guyton, A., “Textbook of Medical Physiology,” 7th ed. (Philadelphia: Saunders, 1986), 959. Парасимпатический нейротрансмиттер аце- тилхолин стимулирует эрекцию: Saenz de Tejada, I., Blanco, R., Goldstein, I., Azadzoi, K., De Las Morenas, A., and Krane, R., “Cholinergic neurotransmission in human corpus cavernosum. I. Responses of isolated tissue,” American Journal of Physiology 254 (1988): H459. Симпатический нейротрансмиттер норадреналин сдерживает эрекцию: Saenz de Tejada, I., Kim, N., Lagan, I., Krane, R., and Goldstein, I., “Regulation of adrenergic activity in penile corpus cavernosum,” Journal of Urology 142 (1989): 1117. Кроме того, исследователи обнаружили, что существуют механизмы стимулирования эрекции, не включающие парасимпатическую нервную систему. Работа этих механизмов еще плохо понятна, но, по-видимому, эти нервные окончания заставляют сосуды пениса расширяться (и таким образом, наполнять пенис кровью) под влиянием окиси азота, недавно идентифицированного газообразного нейротрансмиттера, который очень близок к закиси азота (веселящему газу): Ignarro, L., “Nitric oxide as the physiological mediator of penile erection,” Journal of NIH Research 4 (1992): 59. Цитата Да Винчи из: Goldstein, I., “Male sexual circuitry,” Scientific American (August 2000): 70. Стр. 146. Область психогенной импотенции: остается спорным вопрос о том, насколько распространенным является такое расстройство. Ранние исследования показывали, что 90-95% всех случаев импотенции имеют психогенное происхождение. Например, см. Strauss, E., “Impotence from a psychiatric standpoint,” British Medical Journal 1 (1950): 697; or Kaplan, H., “The New Sex Therapy: Active Treatment of Dysfunctions” (New York: Brunner-Mazel, 1974). Эти значения почти наверняка являются слишком высокими, так как они были получены в те времена, когда многие органические причины импотенции оставались еще непонятными. Некоторые недавние исследования сообщают о крайне низкой доле (от 10 до 15%) психогенной импотенции. Например, см. Spark, R., White, R., and Connolly, P., “Impotence is not always psychogenic,” Journal of the American Medical Association 243 (1980): 750. В целом недавние исследования говорят о том, что от 14 до 55% всех случаев импотенции имеют психогенную природу, а в 15% случаев происхождение импотенции остается неизвестным. Эти результаты кратко представлены в Leiblum, S., and Rosen, R., “Principles and Practices of Sex Therapy” (New York: Guilford Press, 1989). Стр. 147. Отдельные случаи сопротивления репродуктивной системы стрессу рассматриваются в Wingfield, J., Sapolsky, R., “Reproduction and resistance to stress: when and how,” Journal of Neuroendocrinology 15 (2003): 711. Стр. 148. Новый, «ревизионистский» взгляд на экологическую роль гиен (скорее как охотников, а не как животных, питающихся падалью) см. в Kruuk, H., “The Spotted Hyena: A Study of Predation and Social Behavior” (Chicago: University of Chicago Press, 1972). Для изучения их анатомии, физиологии и поведения см. Frank, L., “Social organization of the spotted hyena: II. Dominance and reproduction,” Animal Behavior 35 (1986): 1510; Frank, L., Glickman, S., and Licht, P., “Fatal sibling aggression, prosocial development and androgens in neonatal spotted hyenas,” Science 252 (1991): 702; Frank, L., “The evolution of female masculinization in hyenas: why does a female hyena have such a large penis?” Trends in Ecology and Evolution 12 (1997): 58. В последней ссылке обсуждается возможная эволюция уникальной анатомии и социальной системы гиен. Наиболее правдоподобный сценарий основывается на том факте, что большинство крупных африканских плотоядных, таких как львы, выводят довольно многочисленное потомство, из которого выживают относительно немногие детеныши. Большинство из них умирает от голода, и это происходит потому, что львица и ее детеныши обычно не имеют возможности подходить к туше убитого животного до тех пор, пока не насытятся самцы (несмотря на то, что львицы активно участвуют в охоте, — еще одна причина, чтобы львы вызывали у нас меньше восхищения). Гиены, напротив, имеют меньше детенышей, чем другие крупные плотоядные. Поэтому требуется обеспечить выживание менее многочисленному потомству. Когда-то давно у самок гиен происходила удивительная мутация — их яичники начали выделять большие количества мужского полового гормона андростенеди- она в дополнение к обычному эстрогену. В результате, когда самка становилась беременной, находившиеся в ее утробе эмбрионы испытывали воздействие этого гормона и, таким образом, вырастали более мускулистыми и агрессивными, чем обычные млекопитающие женского пола, и ситуация с их питанием менялась. На протяжении нескольких поколений страдающие от голода устрашенные самцы гиен ходят на охоту и кого-то убивают, но как только они собираются набить себе брюхо, приходят самки и прогоняют их прочь. Детеныши имеющих высокий ранг самок гиен кормятся прежде самцов и успешно выживают. Таким образом, склонность самок к выделению больших количеств андростенедиона отличается высокой адаптивностью и передается следующим поколениям. Однако здесь имеется одна проблема. Средняя самка, испытавшая при рождении воздействие таких типов мужских половых гормонов, не будет иметь детенышей. Андростенедион вызовет «маскулинизацию» ее гипоталамуса, а значит, когда она станет взрослой, ее гипоталамус станет выделять РФЛГ приблизительно с постоянной интенсивностью (как это происходит у самцов), а не по цикличной схеме, которая необходима самкам для овуляции. У всех других видов такая «перинатальная андрогенизация») (маскулинизация при рождении) сделала бы продолжение рода невозможным. Следовательно, как предполагается, самки гиен имеют вторую мутацию, которая защищает репродуктивную часть гипоталамуса от маскулинизирующих эффектов гормонов. (Напротив, «агрессивная» часть мозга — определение, очевидно являющееся упрощенным — весьма чувствительна к андростенедиону: самки гиен чрезвычайно агрессивны.) В настоящее время никто в точности не знает, какой может быть эта вторая мутация. Стр. 151. Общие обзоры стресса и женской репродуктивности: Rivier, C., “Luteinizing-hormone-releasing hormone, gonadotropins, and gonadal steroids in stress,” Annals of the New York Academy of Sciences 771 (1995): 187; Negro-Vilar, A., “Stress and other environmental factors affecting fertility in men and women: overview,” Environmental Health Perspectives 101 (1993): S2, 59. Тема влияния голодания, истощения жировых запасов и соотношения мышечных и жировых тканей на женскую репродуктивность рассматривается в Frisch, R., “Female fertility and the Body Fat Connection” (Chicago: University of Chicago Press, 2000); Williams, N., Helmreich, D., Parfitt, D., Caston-Balderrama, A., “Evidence for a causal role of low energy availability in the induction of menstrual cycle disturbances during strenuous exercise training,” Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 86 (2001): 5184-93. Эти обзоры также служат хорошим вступлением к теме репродуктивных аномалий, наблюдаемых в случае возникновения нервной анорексии. Анорексия и родственная ей булемия вызывают не просто потерю веса. В частности, подавление репродуктивной способности происходит еще до того, как отмечается значительное снижение веса, другими словами, репродуктивная система при наличии у женщин и девушек анорексии и булемии оказывается более уязвимой к воздействиям на нее, чем при отсутствии этих заболеваний. Недавние результаты о связи между метаболизмом и женской фертильностью см. в Burks, D., de Mora, J., Schubert, M., Withers, D., Myers, M., Towery, H., Altamuro, S., Flint, C., White, M., “IRS-2 pathways integrate female reproduction and energy homeostasis,” Nature 407 (2000): 377. Восстановление веса не всегда восстанавливает цикличность: Suri, R., Altshuler, L., “Menstrual cycles and stress,” in Fink, G., ed., Encyclopedia of Stress (San Diego: Academic Press, 2000), vol. 2, 736. Стр. 153. Опиаты и опиоиды сдерживают выделение РФЛГ у женщин: Pfeiffer, A., and Herz, A., “Endocrine actions of opioids,” Hormone and Metabolic Research 16 (1984): 386; Ching, M., “Morphine suppresses the proestrus surge of GnRH in pituitary portal plasmas of rats,” Endocrinology 112 (1983): 2209. (Гонадотропин-рилизинг- гормон, лютеинизирующего гормона высвобождающий гормон и рилизинг-фак- тор лютеинизирующего гормона — это названия одного и того же выделяемого гипоталамусом гормона, вызывающего выделение гипофизом ЛГ и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ).) Интересный пример того, какое отношение это имеет к спортсменкам, см. в McArthur, J., Bullen, B., Beitins, T., Pagaon, M., Badger, T., and Klibanski, A., “Hypothalamic amenorrhea in runners of normal body composition,” Endocrine Research Communications 7 (1980): 13. В этой работе исследуется бегунья с аменореей и с низкими уровнями ЛГ; когда ей дают лекарство (налоксон), блокирующее действие бета-эндорфина, уровни ЛГ повышаются. См. в расположенном выше разделе, посвященном мужчинам, дополнительные ссылки на нарушение репродуктивной физиологии у спортсменок. Дополнительный нейротрансмиттер, по-видимому, участвует в вызываемом стрессом подавлении выделения РФЛГ: Akema, T., Chiba, A., Shinozaki, R., Oshida, M., Kimura, F., and Toyoda, J., “Acute stress suppresses the N-methyl-D-aspartate-induced LH release in the ovariectomized estrogenprimed rat,” Neuroendocrinology 62 (1995): 270. (Авторы не измеряли РФЛГнапрямую, но могли делать это косвенным образом через измерение ЛГ.) Глюкокортикоиды подавляют отзывчивость гипофиза на РФЛГ: Suter, D., and Schwartz, N., “Effects of glucocorticoids on secretion of luteinizing hormone and follicle- stimulating hormone by female rat pituitary cells in vitro,” Endocrinology 117 (1985): 849. Приведенные выше ссылки позволяют увидеть, как повышаются уровни глюкокортикоидов у много тренирующихся спортсменок. Фолликулярный этап менструального цикла более уязвим к нарушению, чем лю- теальный: на это указывают многие источники. Доступную версию см. в Hatcher, R., “Contraceptive Technology,” 1984-85 (New York: Irvington Publishers, 1984). Более детальный отчет см. в Speroff, L., Glass, R., and Kase, N., “Clinical Gynecologic Endocrinology and Infertility” (Baltimore: Williams and Wilkins, 1989).